实验动物与药理、毒理学研究及药品质量安全.pptVIP

GMP：药品生产质量管理规范 GSP：药品经营质量管理规范。 GAP：中药材生产质量规范， GCP：药品临床试验管理规范， GLP：药物非临床研究质量管理规范，;;;;;;;1;药理和毒理研究中动物实验设计和实施 注意的问题; For scientific, ethical and economic reasons, it is important to design animal experiments well, to analyze the data correctly, and to use the minimum number of animals necessary to achieve the scientific objectives ; 目前在新药研发的动物实验方面存在一些低质量的研究试验工作。 一是所用动物的质量不高； 二是研究人员在动物实验设计和实施方面的训练不足； 三是实验动物福利观念不强，都是导致工作质量低，实验结果科学性不高的重要原因。; 动物实验设计的主要目的 一是保证所测变量的任何差异是由处理造成的，而不是其他非对照变量引起； 另一个目的是通过控制确定的变量在尽可能小的范围内，减少所测反应的变异性，这样对处理效应的评介更准确。 随机、对照、重复三原则 ; 一、控制变量变异性的挑战： 1、由于生命形式的化学过程（代谢）非常复杂。 2、动物对环境影响的积极适应，从遗传学方面讲动物的稳定性也是较差的。 3、实验动物福利法规对动物使用数量的限制。;;二）动物带来的差异 动物来源的差别 动物饲养管理的差别 生活在不同的环境 动物健康状况 动物之间相互作用引起的差异 ; 微生物的控制分类 （１）无菌动物（Germ Free,GF）； （２）悉生动物或已知菌动物（Gnotobiotics,GN）； （３）无特定病原体动物（Specific Pathogen Free,SPF）； （４）通常动物（Conventional,CV）。 ;三）正确设立对照 过多的变量（如遗传、环境、感染因子）对动物实验的结果产生影响，因此设置对照动物消除这些外来变量或可能未知的变量带来的影响。 ;1）阳性对照:作为一个标准测量各实验组间差异的程度，另一个是用来证明动物反应是可探测的，为实验方法提供质量控制。 2）阴性对照:期望正常状态不产生变化。阴性对照的目的是保证未知变量对实验组动物引起相反的效应不存在，即排除假阳性结果。;3）空白对照:模拟处理组过程而实际上没有给予受试物或处理。 4）???介物对照:在测试化合物溶于一种媒介时，这种研究要使用媒介物对照，与给测试物的方法一样，只给予媒介物。 5）比拟物对照:属于阳性对照，用一个已知的的处理来对比待测处理。以此来确定新的药物或处理是否有改善和提高。;四）完全随机化设计依赖于用一个保证每只动物有均等可能接受任何处理的过程，只有这样才有可能将实验差异和可能的偏差减少到最小，从而得到可靠的结果。 1）实验分组的随机化:必须将动物随机分配到实验各组，以确保研究的变量在各组中不会导致偏差数据。;2）动物空间放置的随机化 ;3）试验处理时间和测量时间的随机化 在同一天的同一时刻处理所有的动物或测量反应是不可能办到的。处理动物的顺序也应是随机化过程的一部分，以保证所有处理动物和处理时间以及反应测量之间的差别以均等的几率散布在所有的处理组中。只有这样才有可能对实验差异和可能的偏差减少到最小，从而得到可靠的结果。;4）完全随机化的方法 1. 每一只动物有一个固定的编号，进行“暗箱”抽数，并随机分配它们到不同组中。 2 .利用随机数字表或计算机随机程序。;分模块随机化方法： 分模块是为了控制一个或更多独立变量，并用来指导实验者进行一定操作的方法。这些独立的变量可能是实验用动物的特征（如性别、或窝仔）或是实验的环境因素（如，笼或架上的有效空间）。实验者可以将动物分成模块，各模块内的动物尽可能在这些特征方面一致。然后将每个模块中的动物随机分配到不同的组中。;五）动物实验中辅助变量的应用 1、辅助变量的定义 除实验中限定或主要目的反应变量外，可以收集的其他变量的总称，它与目的反应变量不一定有直接关系，包括被记录但在实验设计中不利用的变量，以及不引入到对主要实验反应变量正规分析中的变量。; 2、引入协变量分析的辅助变量 指那些可以测量但不容易控制又影响反应的变量。在统计学分析时可以采用变形的方式减少它对实验结果的影响。例如，实验中观察某个指标的增加情况，可以在统计学分析中以增加的百分率形式进行比较，可以减少初始值差异对结果的影响。 ;3、利用辅助变量探测局外数据 局外数据或极端数据，对分析有不利的影响，扰乱统计分析的结果，导致产生错误的结论。但不幸的是，对于这些数据