第三章：酰化反应（2节）北京化工大学药物合成反应.ppt

* * 第二节 氮原子上的酰化反应 一、脂肪胺N-酰化 反应机理 SN2 历程 SN1 历程 1. 羧酸为酰化剂 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法，由于平衡反应的特点，采取过量反应物之一或除去生产的H2O。 物理方法：共沸蒸馏（C6H6、CH3C6H5 ） 除水方法 化学方法：脱水剂（P2O5、POCl3、PCl5 、et al.） ?-内酰胺类抗生素头孢克洛(Cefaclor)的合成 临床用于秘尿道、呼吸道、皮肤、软组织、五官感染，疗效较好 加入缩合剂提高反应活性（一）缩合剂 ： DCC、 DIC 副产物 光学活性氨基酸易消旋化 缺点： 加入缩合剂提高反应活性（二）异氰化物 优点：无酰基脲副反应 光学活性氨基酸消旋化程度低 加入缩合剂提高反应活性（三） 活性磷酸酯 活性磷酸酯： 活化能力强 条件温和 不发生消旋 2. 羧酸酯为酰化剂 BAC2 机理: 碱催化下酰氧键断裂的双分子反应 J.Org.Chem.1998,63,10015-10017 Table 1. Preparation of N-Acylalkylenediamines a The reaction was conducted by heating a mixture of ester and diamine at 110 °C for the indicated duration. No solvent is used. 抗心绞痛药尼可地尔(Nicorandol)的合成 有选择性扩张冠状动脉，持续增加冠脉流量，抑制冠脉痉挛的作用。用于各种心绞痛 活性酯用来合成酰胺（一）：酚酯 (where Act = CHzCN or -P-C6H4N02) Aug. 5, 1959 PEPTIDE SYNTHESES @La AMINO ACID ACTIVE ESTERS 3981 邻基促进效应、光学活性氨基酸不发生消旋化、收率高 活性酯用来合成酰胺（二）：羟胺酯 活性酯用来合成酰胺（三）：肟酯 1,2,3,4-四氢异喹啉与?-内酯在AlCl3催化下，生成?-羰基酰胺 3. 酸酐为酰化剂 酸酐酰化可为酸、碱所催化（自催化） 环状酸酐酰化时，低温单酰化,高温或有脱水剂存在时，进一步生成亚酰胺 抗凝药吲哚布芬(Indobufen)的合成 为血小板凝集抑制剂，并有消炎止痛作用 混合酸酐法之一（羧酸-磺酸混合酸酐） 混合酸酐法之二（羧酸-磷酸混合酸酐） 4. 酰卤为酰化剂 酰卤为活泼的酰化剂，与胺反应强烈快速。为获得良好的收率需除去反应生成的HX 以防止其与胺成盐影响反应 中和卤化氢 有机碱：Py , N(C2H5)3 无机碱： NaOH, Na2CO3, NaOAc 慢性关节风湿病的治疗药物布西拉明（Bucillamine)的合成 降压药特拉唑嗪（Terazosin)的合成 用于肾性、原发性轻、中度高血压和由细胞瘤引起的高血压 吗氯贝胺(Moclobemide)的合成 新一代抗抑郁药，也可用于治疗儿童注意力缺乏多动症 *