生物可降解温敏性物理交联水凝胶的最新研究成果.docVIP

生物可降解温敏性物理交联水凝胶的最新研究成果 　　温敏性水凝胶是一种水溶性的聚合物体系,可随着环境温度的变化改变其自身的亲疏水性和凝胶网络的尺寸及体积,发生溶胶-凝胶或凝胶-溶胶相转变[1]. 　　由于其临界凝胶化转变温度(Tgel)接近人体生理环境温度,且可调控,所以温敏性水凝胶受到了研究者们的广泛关注[2-8].温敏性物理交联水凝胶在凝胶形成过程中不涉及化学反应,分子链间的交联通过非共价的物理作用力(如疏水相互作用、范德华力、氢键及链段缠结等)形成.与化学交联相比,温敏性物理交联水凝胶在无偶联剂、光辐照、有机溶剂条件下,仅通过改变环境温度即可发生相变[1,9].因此,温敏性物理交联水凝胶在药物控释载体、活性细胞封装、组织修复工程等领域有广阔的应用前景[10]. 　　典型的生物可降解温敏性物理交联水凝胶(BT-PCH)由可生物降解的疏水性链段A和亲水性链段B构成,为两亲性共聚物[9].BTPCH通过疏水相互作用,保持体系的疏水-亲水性平衡.当A链段过长时,BTPCH不溶于水;相反,如果B链段过长时,BTPCH在升温时不发生溶胶-凝胶转变. 　　A链段可为脂肪族聚酯、脂肪族聚碳酸酯、壳聚糖、聚磷腈、多肽等生物可降解聚合物[11].B链段通常为聚乙二醇(PEG)或聚氧化乙烯(PEO),其末端基-OH可被其他官能团所替代[12].PEG有线型和支化结构,通过嵌段共聚或接枝共聚,可制备二嵌段、三嵌段、多嵌段、多支化等拓扑结构的共聚物体系. 　　1二嵌段BPCTH体系(A-b-B) 　　1997年,Jeong等[13]在《Nature》上首次报道了由单端羟基的PEG引发L-丙交酯的开环聚合所制备的PEG-b-聚左旋丙交酯(PLLA)二嵌段BPCTH,当温度升高时,PEG-b-PLLA呈现凝胶-溶胶相转变.通过调控嵌段共聚物的共聚组成,可改变PEG-b-PLLA的Tgel.对于具有相同PEG嵌段长度的PEG-b-PLLA共聚物,随着PLLA链段长度的增大,临界凝胶浓度(CGC)降低,凝胶化窗口变宽;而PLLA嵌段长度相同时,随着PEG嵌段长度的增加,CGC升高,凝胶化窗口变窄(Fig.1a).其他二嵌段BPCTH有PEG-b-聚己 内 酯 (PCL)[14]和PEG-b-聚 乙 丙 交 酯 (PL-GA)[15].由于这些二嵌段BPCTH在温度升高时发生凝胶-溶胶相转变(Fig.1a),因此限制了其在生物医学领域的应用. 　　2三嵌段BPCTH体系 　　2.1 B-A-B体系 　　Jeong等[13]首先报道了基于PEG-PLLA-PEG嵌段共聚物的BPCTH.该聚合物采用两步开环聚合法制备,首先以单端羟基的PEG为引发剂,合成了PEG-b-PLLA两嵌段共聚物,再以1,6-己二异氰酸酯(HM-DI)为偶联剂,反应得到了以PLLA为中心的三嵌段共聚物PEG-PLLA-PEG[15].在45水溶液中,该聚合物呈溶胶状,当温度降至37 时开始形成凝胶. 　　Tgel与共聚物组成有关,随着PLLA链段的增长而呈升高趋势(Fig.1b).Li等[16]在原有合成方法的基础上采用锌粉作为催化剂,替代了具有细胞毒性的辛酸亚锡,并 以已二酰氯为偶联剂,替 代 了 较 难 水 解 的HMDI偶联氨酯键.当温 度升 高至34 时,PEG-PLA-PEG体系(30%水溶液,相对分子质量为5000-4600-5000)发生凝胶-溶胶转变. 　　由于PEG-PLLA-PEG三嵌段BPCTH随着温度升高发生凝胶-溶胶转变,限制了其应用.通过改变疏水嵌段的种类,Park等[17]合成了PEG-PLGA-PEG三嵌段BPCTH(相对分子质量750-3500-750),随着温度的升高,该共聚物发生溶胶-凝胶转变.其凝胶化机理为:加热导致胶束核间的疏水相互作用增强,从而引起宏观的液-液相分离. 　　PEG、PLGA链段长度、PL-GA嵌段的共聚组成 (LA/GA摩尔比)可显着影响PEG-PLGA-PEG的凝胶化行为.此外,溶液中的添加剂(如NaCl、NaSCN、游离的PEG)的存在也影响体系的凝胶化行为. 　　PEG-PLGA-PEG可用作药物载体,其水溶液可在较低的温度下与药物混合,注射入活体内可原位形成凝胶.但PEG-PLGA-PEG共聚物呈粘糊状,较难溶解,且溶解时间较长[19].Jeong等[13]、Gong等[20]制备了可快速溶解的PEG-PCL-PEG三嵌段BPCTH,并采用试管翻转法研究了其相变行为(Fig.2).结果表明,PEG-PCL-PEG在升温过程中发生溶胶-凝胶-溶胶相变,相变过程主要取决于共聚物中的PEG/PCL比例、各嵌段相对分子质量以及溶液成分.Ding等[21]在PEG-PPG-PEG(Pluronic凝胶)基础上,引入丙烯酰基封端的短