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3磷酸甘油醛脱氢酶的多功能性及其在糖尿病的作用【关键词】??甘油醛3磷酸脱氢酶类?蛋白质类?糖尿病3磷酸甘油醛脱氢酶是糖酵解过程中的一个关键酶。GADPH在同种细胞或组织中表达一般是恒定的，所以把它作为分析其他蛋白质结构和功能的标准或其他基因表达的内参照，很少引起人们的关注。越来越多的研究发现，GAPDH不仅参与能量代谢，还有其他生理功能，特别与糖尿病关系密切。笔者主要围绕GAPDH的基础研究及其与糖尿病的关系作一综述。1GAPDH的结构与功能GAPDｃH几乎在所有组织都高水平蜍表达，但在各组织中或不同枘亚细胞定位的蛋白高级结构皂略有差别[12]。GA珐PDH一般是由4个相同亚缍基组成的四聚体，每个亚基碍均含有催化结构域和辅酶结奖合域。GAPDH与辅酶烟蹲酰胺腺嘌呤二核苷酸组成全悲酶才具有催化活性，活性中济心半胱氨酸中的巯基对氧化确还原剂极为敏感，可被过氧鲷化物、超氧自由基等氧化失踣活；一些内源性小分子如α气微管素亦可抑制其活性，崴而抗氧化剂、蛋白质二硫键腆还原酶均可使其恢复活性[34]。GAPDH是经典的糖酵解酶，但还具有椿以下生理功能[511]茇：膜融合：抑制GAPDH糈活性后能明显抑制有丝分裂后期的核膜组装，而再加入揽有活性的GAPDH后，核遛膜组装修复。囊泡运输：参蓖与囊泡转运，且与其糖酵解箩功能无关。蛋白磷酸转移酶卡的分子伴侣：为转移抑制基嬴因nm23H1的特异分子伴侣。DNA修复：GA凰PDH的37KDa亚基鲋与胎盘提取的尿嘧啶DNA糖基化酶具有同样的DNA蔫修复活性。其他功能：具有赊转录调节活性，调节RNA獍的核输出；介导微管的相互笥作用；转铁蛋白的活性等。孙GAPDH同时也参与机体术的某些病理生理过程[12搌14]：介导神经元细胞浅凋亡：在去除神经生长因子唯和血清环境下孵育神经元分旬化细胞PC12，发现核内畅GAPDH蓄积，随后细胞鲇凋亡；而阻止GAPDH在核内的蓄积后，PC12存魍活时间延长，染色质凝聚减沔少。研究发现，GAPDH邹分子间二硫键的生成及随后铕的蛋白质寡聚化是阿尔海默⒋病人及AD转基因小鼠重要蹇的病理生理基础。抗肿瘤的胗靶基因：已证实二磷酸盐具髫有抗肿瘤作用。BPs能抑制癌细胞株的GAPDH基Ｂ因表达，推测GAPDH可罢能为BPs抗肿瘤机制的靶基因。2GAPDH与糖⑴尿病的关系对胰岛素通路醋的调节作用XX年初，Mi广n等首次报道GAPDH能够调节胰岛素通路。研究人塥员用秀丽隐杆线虫作为胰岛白素抵抗模型，利用RNA干辜涉等技术，证实GAPDH缵能够激活磷酸酶的活性，从骘而对抗磷酸酰肌醇3，4军，5三羟甲基氨基甲烷磷淮酸盐和磷酸酰肌醇4，5二羟甲基氨基甲烷磷酸盐狲，实现对胰岛素径路的调节铧。研究还发现一种小分子化躐合物——GAPDH?se蓄gregator?(GA械PDS)可以抑制突变的线♀虫患上糖尿病，而这种小分蠊子的目标蛋白就是GAPD促H[15]。这一发现为糖垒尿病治疗提供了一个新的方揞向。与糖尿病并发症关系与血管内皮损伤关系血管内皮组织的损伤是糖尿病大小血管并发症的重要病理基础环。Brownlee研究发蜜现，抑制线粒体活性氧簇(汶RoS)的产生可以阻断多蝻元醇旁路、晚期糖基化终末罐产物生成的增加、蛋白激酶よC(PKC)的激活、己糖瑜胺通路的激活，提示糖尿病币血管并发症的发生可能存在噜一共同机制[16]。Du等人证实在非高糖条件下，尉用GAPDH反义寡核苷酸忻转染牛大动脉内皮细胞，特阻异抑制GAPDH的活性，散可使细胞内的PKC,UD鉴PN乙酰氨基葡萄糖胺姿，AGEs均明显增加，从叉而激活相应的蛋白激酶C(舨PKC)途径、己糖胺通路У及蛋白质非酶糖化途径。这嫘与牛大动脉内皮细胞处于在高糖环境下激活上述三条通叵路的程度相似。而用乱序的亵ODNs，则与单独在低糖ャ环境下相似，不会增加PK尿C,AGEs等的活性[1通7]。除了激活上述的三条酾途径使血管内皮细胞损伤外右，抑制GAPDH活性还可バ以通过激活NFκB使促禺炎症反应基因表达增加介导阋血管内皮细胞凋亡，以致内皮组织损伤。与视网膜病刀变关系糖尿病视网膜病变属槌于微血管病变。目前已知，楣糖尿病早期毛细血管由局部尸扩张转为狭窄,视网膜因缺Ｈ血，缺氧的加重导致视细胞⒕超微结构的病理改变，并随病程的进展而加重[18]货。但对于发生DR的直接分耕子机制尚未完全明确。目前认为，DR发生是在遗传的笔基础上，高血糖导致视网膜◎多元醇通路活性增强、蛋白讥质非酶糖基化、自由基氧化祚作用、局部RAS系统异常喳等诸多因素共同作用的结果锈。越来越多的研究表明，虼GAPDH核转位与细胞的育凋亡密切相关，细胞核内正睢常水平的GAPDH不引起籀凋亡；当其异常核转位，导物致核内蓄积时才诱导细胞凋势亡。Har