临床药物化学-抗生素.ppt

第 九 章 抗 生 素Antibiotics 是微生物(细菌、放射菌、真菌等)的代谢产物或合成类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力的杀灭、抑制作用或有其他药理作用的药物 抗生素按化学结构的分类： β-内酰胺抗生素 大环内酯类 氨基糖苷抗生素 其他：氯霉素类抗生素、四环素类 抗生素杀菌作用的主要机制 抑制细菌细胞壁的合成 抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(β-内酰胺抗生素) 抑制细菌蛋白质的合成 使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素) 抑制细菌DNA合成(多粘菌素) 抑制细菌RNA合成 损伤细菌细胞膜 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。 头孢地嗪，亚胺培南 耐药机制 P261 使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素 β-内酰胺抗生素的分类(按结构) 经典 青霉素类(Penicillins) 头孢菌素类(Cephalosporins) 非典型的β-内酰胺抗生素类 单环的β-内酰胺 Monobactam 结构特征 都具有一个四元的β-内酰胺环 β-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂环稠合(单环除外) 与氮相邻的碳原子连有一个羧基(具有单环结构的诺卡菌素除外) β-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基侧链 手性碳 青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R 头孢菌素类的绝对构型：6R、7R 本节主要内容： 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素 四、β-内酰胺酶抑制剂 一、青霉素类: 分为： 天然青霉素 从天然发酵中得到 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶 1、天然青霉素 青霉素G 青霉素X 青霉素K 青霉素V 青霉素 N 青霉素钾 Benzylpenicillin Sodium (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钾盐 又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林 理化性质 青霉素钾是白色结晶性粉未；无臭或微有特异性臭味；有吸湿性 青霉素钠或钾水溶液在室温易分解 在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶 游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水，溶于有机溶媒 (1)不耐酸不能口服 结构特点 由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成 β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大 β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭， 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂 强酸性 弱酸性 青霉素经酸性分解而失去抗菌活性，故不能口服，需肌内注射或静脉给药 也不能和酸性药物配伍 (2 )不耐酶易形成耐药性 碱性或酶 注射给药 不能经口服给药 胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性 只能注射给药 青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解 故用粉针，注射前用注射用水现配现用 　 (3)抗菌谱窄 作用机制 肽聚糖转肽酶，抑制细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁成分 P260 主要成分：肽聚糖( 粘肽) 具有网状结构的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成 β-内酰胺抗生素的作用机制 青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 不可逆的抑制肽聚糖转肽酶 使其催化的转肽反应不能进行 从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡 选择性 哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高 青霉素G对G+的活性比较高 也造成其抗菌谱比较窄的原因 （4）过敏反应 交叉过敏反应 能形成相同结构的抗原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应 使用前皮试 使用不良反应 对酸不稳定 只能注射给药，不能口服； 产生耐药性； 抗菌谱窄； 对G+的活性比较高 对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡 2、半合成青霉素 自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素的衍生物 以6-APA为原料，对青霉素改造，取得了重大进展 口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱的青霉素 6－APA（P265）6-Aminopenicillanic Acid （1）耐酸 青霉素V 甲氧西林Meticillin 是第一个耐酶的青霉素 不可口服、注射用药 出现耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 苯唑西林钠????? Oxacillin Sodium 结构特点 作用特点 是第一个耐酸，耐酶的青霉素 可口服、注射用药 主