Sansalvamide A环五肽类似物的合成、结构剖析及生物活性研究.pdf

摘要 曼曼量曼曼曼曼璺II — III II I曼皇曼曼毫 摘要 Sansalvamide 活性。SansalvamideA环肽是在SansalvamideA的基础上发现的一种新的先导物，属于环 A。本文以此为模板，合成系列含 五肽，初步研究发现其抗肿瘤活性优于Sansalvamide A环肽类似物，用不同细胞 有不同非天然氨基酸以及脯氨酸取代亮氨酸的Sansalvamide 模型研究和测试其抗肿瘤活性，探究不同的氨基酸对环肽抗肿瘤活性的影响，发现和筛 选一些有药用价值的化合物，为开发新的抗肿瘤药物奠定基础。其主要内容包括以下几 个部分： 1．综述了以天然产物为先导物的新药研究和环肽类化合物的研究进展。 2．以SansalvamideA环肽为模板，利用新药设计的电子等排原理和拼合原理，对 Sansalvamide A A环肽进行修饰和结构改造，合理地设计出一系歹0Sansalvamide 环肽类似物。 3．以4．氯甲基或溴甲基取代芳环为原料，经过亲核取代、亚硝化肟化、还原、生 物拆分得到五种非天然L芳丙氨酸和它们的对映体，得到合成非天然氨基酸的一 种新方法。探讨了合成的最佳条件；通过1HNMR、IR、元素分析对其结构进行 了表征；得到了中间体(3一苯基丙酮肟酸甲酯)的单晶，并通过X，射线单晶衍 射测得了其结构。 4．在液相中采用Boc策略，合成了18种二肽、4种三肽和1种四肽，分别采用汇聚法 和逐步法合成了19种苯环上连有不同取代基、不同芳环、不同构型及脯氨酸替 代亮氨酸的链状五肽；筛选了链肽合成过程的缩合剂以及活化剂；对其 1HNMR、IR谱图进行了解析，确证了其结构。尝试了用化学方法对外消旋体的 二肽进行拆分，并且得到TBoc—L．亮氨酰．D．3．(2一萘)丙氨酸甲酯和Boc．D．亮氨酰 ．L．3．(2．萘)丙氨酸甲酯二肽的单晶，通过X．射线单晶衍射测得了其结构。 5．以HBTU和PyBop为缩合剂，用液相法对链状五肽进行环合，合成了19种 Sansalvamide A环肽类似物。研究了反应浓度、缩合试剂、反应温度对环合反应 的影响，探索了环合的条件。对其1HNMR吸收峰进行了归属，通过高分辨质谱 进一步确证了其结构。 摘要 的体外抗肿瘤活性。讨论了苯环4．位不同取代基、不同芳环、不同构型以及脯 氨酸取代不同位置亮氨酸得到的环肽对抗肿瘤活性的影响。研究结果表明，苯 环的4．位上连有甲氧基的环肽TM．5、L．苯丙氨酸被D．萘丙氨酸替代的环肽 TM-10、脯氨酸替代5位亮氨酸且1位的L．苯丙氨酸被L．萘丙氨酸替代的环肽 TM-23以及1位上的L一苯丙氨酸的对位被氯修饰、同时将2位亮氨酸用脯氨酸替 代所得到的环肽TM．19对多种肿瘤细胞株的增殖抑制活性较高。 关键词SansalvamideA非天然氨基酸抗肿瘤活性环肽合成 n Abstract Abstract frommarine of Aisa whichwasisolated fungusgenus Sansalvarnide cyclicdepsipeptide this