一氧化氮合酶（NOS）抑制剂的计划、合成与生物活性.pdf

一氧化氮合酶fNos)抑制剂的设计．合成与生物活性 巾文摘要 中文摘要 在过去的十几年中，NO及NO相关领域的研究取得了极大的进展，人们对 NO的产生、NO在许多生理和疾病的病理条件下的作用有了较全面的了解，认 识到了NO的两面性，它犹如一把“双刃剑”，除了具有生理信使的一面外，还 有病理毒索的另一面。针对这把“双刃剑”，药学家们开发了两大类药物，努力 将NO在体内的含量控制在生理水平，一类可以提高体内NO的含量，如NO及 NO供体(NOdonors)等，用于治疗由于NO生成量不足引发的疾病：另一类可以 降低体内NO的含量，如NOS抑制剂(NOS inbibitors)、NO清除齐Ij(NOscavengers) 等，用于治疗由于NO生成量过量引发的疾病。本论文以临床上广泛应用的皮质 激素类药物为前体化合物，对其结构进行修饰，设计并合成两类甾体化合物，一 类是孕甾类，另一类是雄甾类，测定了部分目的物对iNOS及iNOSmRNA表达 的抑制活性。 本文的一部分工作是对皮质激素的21一位进行结构修饰，即引入古氮基团， 以期得到新型NOS抑制剂(或皮质激素类药物)。本文首次报道了通过 法，同文献报道的21．醛肟还原法和Gabriel法相比，此法具有收率高、操作简便、 原料易得、经济、反应条件温和、适合放大操作的优点。中间体2l-叠氮基皮质 激素是以21．羟基皮质激素为原料，经两步反应制备的，首先，21一羟基皮质激素 在吡啶中于0-5。C用甲烷磺酰氯酯化，得到21．甲烷磺酰氧基皮质激素；然后， 21一甲烷磺酰氧基皮质激素与叠氮化钠在二甲基甲酰胺中于30。c进行置换反应， 制得21．叠氮基皮质激素。本文制备了8种临床上常用的皮质激素的2I一伯氨基 类似物，即氨基氢化可的松、氨基氢化泼尼松、氨基甲泼尼龙、氨基地塞米松、 氨基倍它美松、氨基RS、氨基可的松和氨基强的松(A1-A8)。 得到C21．伯氨基皮质激素后，本文设计并合成了26个21，酰胺基皮质激素 一氧化瓤合酶(Nos)抑制剂的设计、俞成与生物瑶性 博士生：彭久台导师：程津培教授 酰胺基、单琥珀酰胺基、苯甲酰胺蘩、甲烷磺酰胺蔟或取代苯磺酰胺基等。 芳基骧艨葶l】爨类纯舍穆楚露觅懿NOS静《裁，本文秽羯21．{鑫氨蒸疫凄激素 与芳／烷基异硫氰酸醐反应，合成了6个21．势基硫脲基皮质激素(Cal，Cbl,-．Cb2， Ccl，CdI，Cel)。为了嚣2l-藏繇基蔽覆激素避行活瞧对照，确立蔬类纯台物豹掏 效关系，本文设计并合成了16个2l。(N一芳糕或烷纂)脲基皮质激素，它们是：1 其制备方法闷21一芳藏／烷硫脲基皮质激素的制备方法相近，由21．伯氨基皮质激 素与现场制餐鲍冥鬣酸酝反应制褥。本文还没诗著会戏了2个2l～fN，苯甲酸基 一N-取代芳基)胍基皮质激素，它们最：21．(N。苯甲酰綦-N’一对甲基苯赫胍基)．IlB， 17ct一二羟基．零甾一4．爝．3，20一二酝整1)：21一斟，苯甲醚蒸一N’．对霉l蓥苯鏊聪萋)．1l§， 170t．二羟基。孕甾。l，4，二烯．3，20．二酮(E2)。 据文献报道，雄甾类化合物具有NOS抑制活性，本文设计并台成了三个系 列躲17§．噻瞧基雄辫类伲台物i它锻是8令1713．(2·懿基-4一噻睦基≥雄漤类纯食物 毽黩墓)雄甾类馥合耪(珏2≥。4．噻醚鏊雄甾粪纯台麓怒蠢2l一蠹代疫震激素与硫繇 或硫代乙酰胺反应镱q得的，5，噻唑基雄甾类化合物是由21．1自氨基皮质激索盐酸 盐与硫氰酸镩反应制得的。 零文测定了罄分经会豹憨生穆滔犍，翅步结论憝21．酸黢蓥、2l。繇基皮爨激 素对iNOS的表达和活性具有抑制作用。 关键词；皮质激素，一氧化氮合酶抑制剂，硫脲，脲，胍，嚷唑 and bioaetivitiesofnitricoxide Design,synthesis synthase(NOS)inhibitors Abstract ABSTRACT ‘ 强e decadewitnessed extensive