巨噬细胞移动抑制因子通过pi3kakt信号通路抑制人宫颈癌细胞凋亡的初步分析-preliminary analysis of macrophage migration inhibitory factor inhibiting apoptosis of human cervical cancer cells through pi 3 kakt signaling pathway.docxVIP
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- 2018-08-14 发布于上海
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巨噬细胞移动抑制因子通过pi3kakt信号通路抑制人宫颈癌细胞凋亡的初步分析-preliminary analysis of macrophage migration inhibitory factor inhibiting apoptosis of human cervical cancer cells through pi 3 kakt signaling pathway
学位论文独创性声明本人声明,所呈交的学位论文系在导师指导下本人独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果,均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果,也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明,愿意承担以下责任和后果:1、交回学校授予的学位证书;2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报;3、本文按照学校规定的方式,对因不当取得学位给学校造成的名誉损害,进行公开道歉。4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名:日期:年月日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时,署名单位仍然为山西医科大学。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名:日期:年月日指导教师签名:日期:年月日(本声明的版权归山西医科大学所有,未经许可,任何单位及个人不得擅自使用)前言宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率在全球范围内仅次于乳腺癌,死亡率也位居全球第二。全世界每年大约有50万名妇女被诊断出宫颈癌,有25万名妇女死于宫颈癌,流行病学资料显示我国每年新发病例约为13.15万,且发病人群有年轻化趋势。调查显示我国宫颈癌死亡率最高的地区是山西,其中襄桓县是国内外罕见的高发区,故宫颈癌是严重威胁我省妇女的恶性疾病之一,严重影响了女性的生活质量及预期寿命。宫颈癌的发病原因尚不明了,国内外大量资料显示宫颈癌的发病与早婚、早育、多产及性生活紊乱等有关。而人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒Ⅱ型等病毒的感染也是宫颈癌发病的原因之一,其中HPV感染在90%以上的宫颈癌中都可检查到,主要为HPV16,18亚型[1-2]。尽管普查和诊断技术不断提高,仍然有大量患者就诊时已表现为浸润型宫颈癌,错过最佳治疗时间。因此进一步研究宫颈癌发生发展机制,寻找宫颈癌潜在的恶性及早期诊断的标志物,为宫颈癌的预防及早期治疗提供新思路,对寻找新的治疗靶基因具有重要的临床意义。恶性肿瘤的发生发展是一个多基因、多因素、多阶段进行性发展的过程,涉及多个癌基因的激活及抑癌基因的失活,而癌基因与抑癌基因的异常表达可能导致组织细胞的凋亡受抑,从而促进细胞的异常增殖诱导肿瘤的发生。课题组前期研究发现巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigrationinhibitory,MIF)与宫颈癌的关系密切,在宫颈癌细胞中通过自分泌和旁分泌方式高表达,促进细胞的增殖分化,浸润及转移[3],本文是对高表达的MIF在宫颈癌中促进增殖,抑制凋亡的作用机制的初步探讨。MIF由Bloom和David于1966年首次报导,由活化的T淋巴细胞分泌产生的能抑制单核细胞/巨噬细胞移动的细胞因子,并由此而得名[4]。MIF基因位于人22号染色体(22q11.2)保守区内,由3个外显子和2个内含子构成。MIF二级结构是由2个α螺旋和6个β折叠构成,其蛋白分子是由6个α螺旋围绕3个β折叠形成的一个圆筒型同源三聚体结构,独特的结构与已知的蛋白质无氨基酸同源性,不属于已知的任何细胞因子家族,与组织相容性复合体MHC高度相似[5]。多种研究发现MIF是一种多功能细胞因子,其产物是集神经内分泌激素功能和酶特性于一身的多效蛋白质,还可作为糖皮质激素生理活动的负反馈调节剂来发挥作用,对体内多种生理功能及疾病的病理过程进行调节。研究表明除活化的T淋巴细胞外其它组织的实质和间质细胞也能产生MIF,如未受刺激的原始单核细胞、巨噬细胞中存在大量未加工的MIF蛋白。MIF早期被认为是一种促炎症介质,对炎症的发生发展起重要作用,与迟发型变态反应[6],肾小球肾炎[7],移植排斥反应[8],创伤愈合[9]等有关。随着对MIF研究的深入发现其在肿瘤的发生、发展及浸润转移也有显著作用。国内外研究发现在口腔鳞癌[10],乳腺癌[11],肺非小细胞癌[12],前列腺癌[13],卵巢癌[14],结肠癌[15]等细胞中都存在MIF蛋白的高表达。但在宫颈癌发生的研究还有待继续进行,本课题组前期研究发现MIF在宫颈癌组织和细胞中高表达。最近的研究表明MIF可通过激活PI3K/Akt信号通路直接刺激细胞的增殖,抑制凋亡,对肿瘤细胞的生存起至关重要的作用[16]。细胞凋亡是在正常生理或病理调节下机体内细胞自发的程序性死亡的过程。机体通过多细胞内外多种信号通路来调节细胞增殖和凋亡的平衡来维持自身的稳定,若增殖和凋
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