具有抗癌活性的异三核和双核配合物的合成 结构及其与dnabsa的相互作用研究-study on the synthesis structure of heterotrinuclear and dinuclear complexes with anticancer activity and their interaction with dna bsa.docxVIP

具有抗癌活性的异三核和双核配合物的合成、结构 及其与 DNA/BSA 的相互作用研究摘要目前，临床上抗癌金属药物非常有限，寻找新型抗癌药物已经成为当今医学 的重要课题。在众多抗癌金属药物中，顺铂作为一线药物，通过共价结合的方式 可以对 DNA 的复制和转录的过程进行有效的抑制。但是，这类药物具有显著的 不良反应以及肿瘤细胞对其有明显的耐受性，这都限制了顺铂的临床应用和未来 发展。为了开发低毒、高效的金属抗癌药物，我们将研究重点放在非共价作用金 属配合物的开发上。上述研究为背景，本文合成了五种金属配合物，分别是两个 异三核 Cu(II)-Zn(II)-Cu(II)、Cu(II)-Cd(II)-Cu(II)配合物以及三个双核铜配合物， 通过扩散法得其单晶并测得其晶体结构。最后，为了探讨结构变化对生物活性的 影响，本文还进行了配合物的 DNA 和 BSA 键合活性以及对肿瘤细胞株的抑制活 性实验。一、草酰胺配合物的合成、结构表征 本文以 H3pdmapo 和 H3dmapob 为桥 联配体合成了两个中心对称的异三核配合 物[Cu2Zn(pdmapo)2(CH3OH)2] (1)、 [Cu2Cd(pdmapo)2(CH3OH)2] (2)和三个双核铜配合[Cu2(pdmapo)(dabt)(CH3OH)]- (pic)(CH3OH) (3)、[Cu2(pdmapo)(bpy)(H2O)](pic) (4)、[Cu2(dmapob)(dabt)(CH3OH)- (pic)]·(DMF)0.75·(CH3OH)0.25 (5)。配合物的基本结构是通过简单的物理学方法如 摩尔电导法、红外光谱、紫外吸收光谱等来进行表征的，配合物(1)~(5)的确切结 构是通过培养单晶并利用单晶衍射仪测得。H3pdmapo 桥联的异三核配合物是分 别以 Zn 和 Cd 为中心金属离子形成的 Cu(II)-Zn(II)-Cu(II)和 Cu(II)-Cd(II)-Cu(II) 结构的金属配合物，同种类金属离子的三核配合物研究较多，异三核配合物的研 究相对较少。二、配合物的 DNA 和 BSA 的相互作用研究 为了研究金属离子种类、核种 数量和桥联配体中取代基的种类以及端基配体的种类对金属配合物的 DNA 键合 生物活性的影响，本文通过简单的物理学方法如紫外吸收光谱法、荧光猝灭光谱 法、DNA 粘度法等进行实验。研究结果表明，配合物(1)~(5)均是以经典的插入 结合方式与 DNA 碱基对发生作用，DNA 键和活性顺序为：(1)(2)(5)(4)(3),说明 DNA 的结合活性与金属离子种类、核种数量和桥联配体中取代基的结构以及端基配体的结构有关。另外，为了探讨配合物与 BSA 的作用模式，本文通过 紫外吸收光谱和荧光猝灭光谱等物理学方法进行了分析实验，研究结果表明配合 物(1)~(5)对 BSA 的荧光猝灭机制为静态猝灭。三、配合物的体外抗肿瘤活性 本文采用 SRB 法研究了配合物(1)~(5)对肝癌 细胞株和肺腺癌细胞株的抑制效果，通过分析计算得到五种配合物的 IC50 值，发 现，配合物的体外抗肿瘤活性顺序为：(1)(2)(5)(4)(3)，这与配合物的 DNA 结合活性顺序一致，说明配合物的抗癌活性与配合物的 DNA 结合活性有关，再 次有力的证明金属配合物在细胞内的作用靶点很可能为 DNA。关键词：不对称草酰胺；异三核配合物；双核铜配合物；DNA/BSA 相互作用； 体外抗肿瘤活性Studies on the Synthesis, Structures and DNA/BSA Interactions of Heterotrinuclear and Binuclear Complexes with Anticancer ActivitiesAbstractAt present, exploring new effective anticancer drugs is an important topic in medical area owing to the shortage of metal anticancer drugs. As a very classical anticancer drug, cis-platin can bind to DNA in covalent interaction which could control the replication and transcription of DNA, leading to restrain cancer cell. The side-effects of cis-platin limit its clinical application. In order to find high