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第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs;第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs;N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。 ;拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物;分类 ;M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。;ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。 ;名称 ;胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 ;二）生物碱类M受体激动剂; 毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。;毛果芸香碱的稳定性;毛果芸香碱的衍生药物;三）选择性M受体亚型激动剂;二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors ;ACh的生物合成、贮存、释放和摄取 ;乙酰胆碱的生物合成及降解 ;乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ;乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ;可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂; 溴新斯的明　Neostigmine Bromide 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 ;溴新斯的明的发现;结构特点;代谢;与胆碱酯酶的相互作用过程 ;同型药物;非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药;非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药;第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drugs;一、 M受体拮抗剂;一）茄科生物碱类M受体拮抗剂 ;硫酸阿托品　Atropine Sulphate ; 天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故 Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。 ;化学性质：;茄科生物碱类中枢作用：氧桥???羟基? ;阿托品的半合成类似物;东莨菪碱的半合成类似物;二）合成M受体拮抗剂;合成M受体拮抗剂的构效关系;格隆溴铵 ;发展方向：;奥腾折帕 Otenzepad ;索非那新 Solifenacin ;二、 N受体拮抗剂;神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents;生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵 ;一、生物碱类：氯筒箭毒碱　;苯磺阿曲库铵　Atracurium Besylate ;软药（soft drugs）：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。 ;Hofmann消除反应 ;Atracurium 的主要代谢方式：a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 ;Atracurium的同型药物;Atracurium的同型药物;泮库溴铵　Pancuronium Bromide;Pancuronium Bromide的同型药物;第三节 拟肾上腺素药;a1受体激动剂：升高血压和抗休克 外周a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症;根据作用方式的分类：;?-和b-受体激动剂 ?1-和?2-受???激动剂 选择性?1-受体激动剂 外周?2-受体激动剂 中枢?2-受体激动剂 具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构。 ;β1-和β2-受体激动剂：副反应大 β1-受体激动剂：强心药 β2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。 ;一、天然拟交感胺; α, β，用于防治低血压，哮喘、鼻塞;二、构效关系研究;2.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，作用时间缩短，且：;3. 羟基的数目影响中枢选择性。;4. 氨基的β-C上的羟基带来药物的光学活性，