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阴道给药系统研究概述 　　阴道具有丰富的毛细血管和淋巴管，且没有明确的神经末梢，给药时患者的疼痛刺激小，对于特定的疾病和药物是有效的药物释放部位，这样使其成为一条很有潜力的非侵害性的给药途径，从而发挥药物的局部和全身作用。阴道给药系统可以局部或全身用药；克服了传统给药的首过效应，从而减少给药量，增加低分子量药物的吸收率；同时能适用一些有严重胃肠道反应的药物；可以避免多次给药产生的峰谷现象。在设计阴道制剂时，我们需要考虑文化差异、个人卫生、性别差异、局部刺激以及性行为的影响等；同时也应该注意阴道上皮组织厚度的变化对药物吸收的影响。根据国外的研究结果，本文概述了影响阴道给药的各个因素，为阴道给药系统剂型的研究开发提供参考。? 　　1 影响药物阴道吸收的因素? 　　1．1 生理因素 　　阴道上皮组织厚度的周期性变化、分泌液的量和组成、pH值、性冲动等都能影响阴道给药系统中药物的释放行为。例如，类固醇的阴道吸收会受到阴道上皮组织的厚度的影响[1]。雌激素的阴道吸收绝经后的妇女比绝经前的要高[2]。阴道分泌液的量、黏度和pH值对药物的吸收有着双重的影响。当分泌液的量增加时，水溶性差的药物吸收会增加，然而，过度粘稠的宫颈黏液可能形成药物吸收的屏障，而且过多的分泌液可能会将药物从阴道腔冲走，继而减少药物的吸收。此外，阴道宫颈黏液是一种糖蛋白凝胶，有可能被开发成一种药物生物粘附给药系统[3]。对于pH值敏感的药物，pH值任何细微的变化都会影响经阴道给药的药物的释放曲线，从而影响药物的吸收。体外研究表明：前列腺素E2阴道制剂的释放行为主要取决于介质的pH值[4]。? 　　1．2 药物理化性质 理化性质如分子量、亲脂性、电离性、表面电荷、化学性质都会影响阴道药物的吸收。例如：直链脂肪酸酯的阴道通透性随着链的长度的增加而增加。同样，亲脂性的甾类化合物如黄体酮比亲水性的甾类化合物如氢化可的松的通透性要大[5]。一般亲脂性的小分子药物比亲脂性或者亲水性的大分子药物的吸收要好。关于聚乙烯醇的阴道吸收的一项研究表明：阴道黏膜允许吸收药物的最大分子量比其他黏???的要大[6]。由于阴道分泌液含有丰富的水，故任何经阴道运输的药物必须具有一定程度的水溶性。? 　　1．3 剂型因素 剂型是药物应用的形式，对药效的发挥极为重要。阴道用剂型，根据使用目的不同，制成速效或长效制剂。例如女性生殖器炎性反应的急性发作期需要使用速效剂型；而慢性炎性反应，长效避孕药，提高局部或全身免疫力的抗原、抗体给药，则往往制成长效制剂[7]。另外，选择合适的剂型还可以降低或消除药物的不良反应，提高药效。? 　　2 阴道酶? 　　阴道的表细胞层和基底细胞层有较强的酶活性。在各种酶中，蛋白酶是肽类和蛋白类药物进入系统循环的主要屏障。阴道上皮细胞中存在许多肽链端解酶和肽链内切酶，它们能消化多肽和蛋白质。在兔的阴道上皮细胞进行的多种脑啡肽的研究表明：至少有氨基肽酶、丙氨酸肽酶、二肽羧肽酶在脑啡肽的代谢中起着至关重要的作用。氨基肽酶存在于兔的鼻腔、直肠和阴道的萃取物中，其中阴道萃取物的酶浓度最高达0．045 U/ml[8]。通过比较不同物种阴道匀浆中4种不同的氨基肽酶的酶活性(高氨酸氨基肽酶、氨基肽酶A、B、N)，结果鼠、兔、人类的酶活性明显低于羊和豚鼠。因此，鼠和兔是阴道酶活性研究和测定蛋白和肽类药物在阴道降解的理想动物模型。? 　　3 阴道给药体系? 　　溶液剂、栓剂、凝胶剂、泡腾剂、片剂是传统上用作阴道给药的剂型。最近，阴道环也被用来补偿雌激素和避孕。表1列举了几种正在研发的通过阴道给药的药物及其相应评价。Johnson和Masters[9]在这个领域所开展的一些早期工作显示：阴道组织的药物分布和结合多随给药系统性质的不同而变化。选择什么样的阴道给药系统取决于要求的作用范围。如果要求发挥局部疗效，一般选用半固体或能快速溶化的固体系统；如果要求发挥全身作用，一般优先考虑阴道粘附系统或阴道环。? 　　 　　阴道系统可以借助于器具进行给药，也可设计专门的阴道给药系统。可以设计合适的阴道剂型而产生局部的杀精和抗菌作用，也可以设计能持续释药的阴道剂型而产生全身作用，如避孕药等。目前已开发上市的部分阴道制剂见表2。? 　　 　　4 阴道免疫? 　　近年来，有文献报导了经过各种黏膜途径给药的含DNA疫苗的免疫接种法是成功的[10]。黏膜的位点代表了病原体进入人体的起始点。许多传统的疫苗采用口服和注射途径给药从而产生全身作用而没有黏膜的局部免疫；而黏膜免疫能产生局部黏膜和全身免疫作用。最近的研究报道称：一种新的HIV-CCR5受体疫苗被研制成功，可用来控制HIV，疫苗的靶点是病毒和CCR5受体，将疫苗通过阴道途径或靶向回肠淋巴结给予雌恒河猴[11]，能显著地抑制SIV和HIV。