去氢骆驼蓬碱构造优化与抗肿瘤构效关系研究.pdfVIP

摘 要 l研究背景 恶性肿瘤是当今威胁人类健康的重要病因。以天然来源的、具有抗肿瘤活性 的有效成分作为先导化合物，对其进行结构改造，是发现高效低毒抗肿瘤药物的 一条重要途径。 去氢骆驼蓬碱是一种天然来源且最具代表性的B．咔啉类生物碱，其具有广谱 的生物学活性，因此一直吸引着人们的注意力。近年来文献报道和本实验室的初 步研究结果表明：去氢骆驼蓬碱及其衍生物具有良好的抗肿瘤活性，但同时也具 有较大的神经毒性。 2结构修饰研究 针对进一步提高去氢骆驼蓬碱及其衍生物的抗肿瘤活性的目标，寻找和发现 高效低毒的新型抗肿瘤创新药物，本文以从植物中提取的、具有抗肿瘤活性的去 氢骆驼蓬碱的化学结构为基础，结合前期研究工作的成果，借助于计算机辅助药 物分子设计技术，进一步优化了去氢骆驼蓬碱的化学结构，以B．咔啉、1．甲基．B． 咔啉、去氢骆驼蓬碱和L色氨酸等四种主要原料，通过四条主要的合成路线， 对B．咔啉环1、2、3、九9等五个结构位点进行了比较系统的结构修饰，设计并 合成了8个系列共103个新的B．咔啉类生物碱衍生物。运用质谱、红外以及核磁 共振等分析方法对所有合成的化合物进行了结构表征。 3体外抗肿瘤活性研究 运用体外抗肿瘤药物快速筛选系统和5．15株肿瘤细胞株对其中93个化合物 进行了抗肿瘤活性筛选，发现了一些具有良好体外抗肿瘤活性的化合物。通过对 化合物的结构和体外抗肿瘤活性关系的研究阐明了B．咔啉类生物碱结构与活性 关系的规律： (1)B-咔啉母核是这类化合物表现体外抗肿瘤活性的最基本结构； (2)8-咔啉类生物碱的体外抗肿瘤活性大小依赖于环上取代基的存在、取 m 代基的位置和取代基的性质t (3)7-烷氧基取代有助于提高衍生物的体外抗肿瘤活性； (4)2-苄基取代可以显著增强衍生物的体外抗肿瘤活性； (5)9位引入合适的取代基团有助于提高衍生物的体外抗肿瘤活性，且芳 烷基对体外抗肿瘤活性的影响明显优于脂烷基，其中以苯丙基为9位最优选取代 基团。 4小鼠急性毒性研究 根据体外抗肿瘤活性筛选结果，本文优选出了21个具有代表性的B．咔啉类 生物碱化合物，运用小鼠急性毒性试验模型对其进行了急性毒性和神经毒性研 究。实验结果表明：所有测试化合物均不表现神经毒性，2位苄基取代的衍生物 (4、5、27、30、36、42、44、50、硌、67)表现出显著的急性毒性。 根据B．咔啉类生物碱的化学结构和急性毒性实验结果，我们可以得出如下构 效关系规律： (1)B-咔啉类生物碱的急性毒性和神经毒性依赖于B．咔啉环上取代基的存 在、位置以及取代基的性质； (2)7位甲氧基取代基团是其表现出显著神经毒性的结构位点；延长或增 大7位取代基团可以去除其神经毒性； (3)2位苄基取代对急性毒性有显著增强作用： (4)3、9位引入合适的取代基团可以显著降低衍生物的急性毒性。 5体内抗肿瘤活性研究 在体外抗肿瘤活性筛选和小鼠急性毒性试验结果的基础上，本文挑选出了 21个具有代表性的化合物，按照常规的抗肿瘤药物筛选方法，运用肉瘤S180、 Lewis肺癌和肝癌HepG2的荷瘤小鼠试验模型对其进行了体内抗肿瘤药效试验。 试验结果表明：所有测试化合物均具有一定的抗肿瘤活性，其中3个衍生物(化 瘤小鼠试验模型的抑瘤率超过60％；化合物27对肉瘤S180的荷瘤小鼠试验模型 的抗肿瘤作用最强，抑瘤率高达67．4％。 IV 分析B．咔啉类生物碱的化学结构和体内抗肿瘤活性可以得出如下构效关系 规律： (1)去氢骆驼蓬碱及其衍生物的体内抗肿瘤活性依赖于B．咔啉环上取代基的 存在、位置以及取代基的性质； (2)1位芳香基或取代芳香基等基团不利于其抗肿瘤活性的发挥； (3)2位苄基取代可以显著增强衍生物的体内抗肿瘤活性； (4)3位乙氧基羰基、羧基、醛基缩氨基硫脲等取代基团有利于衍生物的抗 肿瘤作用，3位羟甲基、醛基、乙氧基羰基氨基等取代基团不利于衍生物的体内 抗肿瘤活性； (5)延长或增大7位烷氧基取代基团不利于衍生物的体内抗肿瘤活性； (6)9位适当的烷基取代可以显著增强衍生物的体内抗肿瘤活性；9位优选