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含氟基团取代异黄酮化合物的合成及抗癌活性研究 摘要 从植物中寻找新型高效低毒抗癌药已成为当今新药研制的热点。广泛分布于 植物中的异黄酮类化合物表现出广泛的生理活性，包括抗癌活性，但因其在肠道 内吸收甚少或者完全不吸收而导致活性较低。本文的目标是设计在异黄酮结构中 引入具有强穿透能力的含氟取代基，合成具有抗癌活性的新型含氟基团取代异黄 酮类化合物，测定其体外抗癌活性，以期获得具有良好的抗癌活性的先导化合物。 全文分两部分： 第一部分：含氟基团取代异黄酮化合物的分子结构设计与合成 在分子结构中引入羟基和甲氧基，不仅可以改善异黄酮类化合物的溶 ， ’÷ 解性，而且很可能增强化合物的抗癌活性。因此我们选择和设计了分别含 ‘。 。 ； 有一、二、，三、四个甲氧基的单羟基异黄酮(2a及2d-f)、二羟基异黄酮 一 ．j 。’：t ’r． (大豆异黄酮，2b)和三羟基异黄酮(金雀异黄酮，2c)作为研究的母体 ’l十． ．’ 化合物。考虑到短的含氟链更容易透过血脑屏障，从而被人体组织吸收并发挥 其作用，我们选择将全氟丁基磺酰基等作为活性基团引入到异黄酮母体7或4’ 位的羟基上，设计合成系列含氟基团取代异黄酮目标化合物，主要包括取代异黄 酮一a卜全氟烷基磺酸酯和取代异黄酮一C卜氟代苯甲酸酯系列异黄酮类化合物。 的合成采用了2种方法：其一为Friedel．CmflS酰化法，用间苯二酚与对羟基苯乙 酸或对甲氧基苯乙酸反应，合成羟基脱氧安息香；其二是利用Fries重排由取代 苯乙酸苯酯来合成。部分取代苯乙酸苯酯的合成采用了以羟基苯甲醛为原料的5 步反应法。 用全氟烷基磺酰氟作为亲电试剂，将全氟烷基磺酰基引入到异黄酮化合物7 或4’位羟基上，合成了6个新的取代异黄酮一0卜全氟烷基磺酸酯类化合物(3-一f)。 研究发现，除7位单羟基异黄酮2曩可发生全氟烷基磺酰基化反应外，大豆 异黄酮和金雀异黄酮的全氟烷基磺酰基化反应选择性地发生在4’位羟基 上，这种在多羟基异黄酮类化合物上的选择性反应系首次发现。另外将对氟 苯甲酰基引入到异黄酮化合物7和4’位羟基上，得到2个新的异黄酮类化合物。 文中共合成并表征了35个化合物，其中新化合物19个，首次合成的异黄酮 NMR、玎C 类化合物10个。利用1H NMR、MS、IR和元素分析等对化合物的结 构进行了表征。 第二部分：含氟基团取代异黄酮化合物的抗癌活性研究 用Mrr法和Slm蛋白染色法分别检测了全氟烷基磺酰基异黄酮化合物3_．f 对体外培养人急性白血病细胞HL一60以及对肝癌细胞株BEL一7402的抑制作用， 发现将全氟丁基引入到异黄酮化合物4’位羟基得到的化合物3e和3f对白血病细 入肝癌细胞的生物活性结构表明，化合物3f对肝癌细胞也有一定的抑制作 用，效果评测为弱效。对全氟烷基磺酰基取代异黄酮进行了抗HL．60细胞活性 的构效关系分析，结果表明在异黄酮的47位引入全氟丁基磺酰基后得到的化 合物3e和3f有强效抑制作用，而在7位引入全氟丁基磺酰基后得到的化合物 3d无效；用全氟辛基磺酰基取代的异黄酮3a．c无抗HL-60活性。因此推 断全氟丁基磺酰基以及5和7位羟基为异黄酮的抗HL-60活性基团。 关键词异黄酮，全氟丁基磺酰基，合成，抗癌活性，HL-60 Ⅱ SYNTHESISANDANTI．CANCERACTIⅥTIESoF ISOFLAVoNESSUBSTITUTEDWITH FLUOIUNE．CONTAININGGROUPS ABSTRACT Therehasbeen interesttofindanti·cancerwith growing drugshigh andlow havebeenfound in efficiencytoxi