化学药品杂质的控制与案例分析（论文资料）.ppt

化学药品杂质的控制与案例分析 周立春 2011.8.13 主要内容 杂质的定义与分类 杂质的检测方法 杂质检查方法的建立与验证 杂质的定义及分类 定义：任何影响药品纯度的物质。 分类： 一、按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。 二、按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 三、按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 杂质的检测方法 物理常数测定法 旋光度- 检查具有光学活性的杂质 紫外分光光度法 杂质吸光度-在特定波长具有紫外吸收的杂质 容量滴定法 游离脂肪酸、过氧化物、还原糖 重量法 酸中不溶物、水中可溶物 比色比浊法 游离淀粉、碘化物、铁盐、氯化物、硫酸盐等 残留溶剂控制 标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查 建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法， 应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解。 方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰。 采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 关于校正相对保留时间（RART）的应用。 残留溶剂检测的常见问题： 共出峰干扰 热降解干扰 基质效应的影响 药品溶解性的影响 溶剂介质的影响 共出峰干扰 共出峰： 在相同的色谱条件下具有相同保留值的组分不一定是同一物质。不同的物质在某一色谱条件下具有相同保留值的现象，被称为共出峰现象。 不同物质在性能（极性或氢键形成能力等）不同的色谱柱中具有完全相同保留行为的几率很小。因此采用不同极性的色谱柱分别测定，可以排除共出峰的干扰。 吡柔比星中正己烷共出峰的排除 热降解干扰 如果药品对热不稳定，则可能会在直接进样或顶空加热过程中发生热降解，如果降解产物恰好与待测的有机溶剂共出锋，或恰好就是某种有机溶剂，则会导致把降解产物当作残留溶剂检测，得出错误结果。 热降解原因 分子结构中有烷氧基的药品可能热解产生相应的醇。 排除干扰的办法 改变顶空温度可以确定顶空条件下样品是否能产生热降解干扰物。 也可以通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。 基质效应的影响和排出 基质效应－－顶空分析时，因对照品溶液和供试品溶液的组成不同，使得待测挥发性组分在气液两相间的分配系数不同引起的定量误差。 标准加入法可以有效地排除基质效应的影响；当标准加入法结果与内标法结果系统偏差约10%（通常偏低）时，可以认为方法存在明显的基质效应。 内标法与标准加入法测定结果的比较 药品溶解性的影响 当样品在溶解介质中未溶解时，测定结果通常偏低且精密度差。 如待测溶剂为水溶性不好的溶剂，且选择水为溶媒时，可先用少量乙醇或甲醇溶解待测溶剂后再用水稀释的方法配制对照品溶液。 供试品溶液的制备 对水溶性药品，采用水为溶剂； 当药品不溶于水，但可溶解于一定浓度的酸或碱溶液中时，可采用酸或碱溶液作为溶剂； 对于非水溶性药物，可采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、DMSO等为溶剂。 溶液的配制应注意问题： 1、为了避免残留溶剂挥发，不可用超声或加热方式溶解样品。如果采用顶空进样，样品置顶空瓶并封盖之后可以超声或加热溶解样品。 2、大颗粒样品不可以研磨取样，只能取原态样品（或冷冻粉碎）。 溶解介质的影响 当药品在某种溶解介质中溶解后，待测溶剂或内标可能与药品产生较强的相互作用，以至采用标准加入法也无法排除对测定结果的影响。 头孢呋辛酯在不同溶剂介质中对正己烷残留量测定的影响 以1mol/L NaOH溶液为溶剂介质时，尽管对照品溶液与供试品溶液中内标丁酮的浓度相同，但是其峰面积却相差一倍；而溶剂介质为DMF时，相同浓度的丁酮内标在对照品溶液和供试品溶液中的峰面积几乎相同。 以1mol/L NaOH溶液为溶剂介质时，利用内标法得到数据与标准加入法得到数据，计算对照品（正己烷）的回收率，发现对照品的回收率约为50%，超出方法可接受的范围（80-120%）。 药物研发中残留溶剂研究存在问题： 表述不全面或不准确。 对色谱图中出现的未知峰未进行研究。 试验条件未进行考察。 方法学验证不全面。 无机杂质的控制 无机盐来源：来自工艺、原料或降解产物 主要控制项目有：氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物、重金属等 无机杂质限度试验计算方法 主要参数：限度、取样量（W）、对照溶液浓度（C）和对照溶液用量（V）。 公式 C（g/ml）×V（ml）