抗多药耐药活性天然产物Hapalosin的不对称全分解、结构修饰和类似物库的构建以及Melleumin A、B的不对称全分解研究.pdf

摘要 摘要 环肽类化合物是一类结构复杂多样的天然产物。自然界中存在大量的环肽类 化合物，表现出多种生物活性，如杀虫、抗茵、抗肿瘤、抗病毒、和免疫抑制等。 环肽类化合物作为富有实用前景的先导化合物在药物发现中受到越来越多的关 注，新的活性天然产物也不断被发现。同时，环肽类天然产物的全合成也成为不 构的环肽化合物，因其对肿瘤细胞的多药耐药性细胞系有很强的抑制作用，一经 发现就引起了广大合成化学家和药物化学家的关注。本论文的目标在于拓展手性 melleumin的全合成当中。通过本论文工作取得了以下成果： 一、改进了N-q3基苹果酰亚胺的合成方法，从僻)．苹果酸出发，采用甲氨盐 酸盐替代原方法中的氨气，直接在酰亚氨的氮原子上引入甲基进而合成砌块 ∞．130。在减少合成步骤的同时还避免了使用氨气在实验操作上带来的麻烦， 五步总产率为69％。 1．AcCI BnO, HQ 2．CH3NH2HCI．Py。CH2C12 ‘ 八 HoOCCoOH 3．AcCl 厶．X 4．AcCI。EtOH CH3 (R)-129 《RFl30 二、完成了hapalosin片断B的改进合成，采用文献最新改进方法，用四氯 化钛替代关键步骤Evansaldol反应所需的有机硼试剂。在保留原有路线所有优 点的同时避免了有机硼试剂的价格昂贵，后处理繁琐等缺点． 誉 摘要 三、在合成hapalosin片断C时发现了嗯唑烷乙酸酯在碱性条件下的差向异 构化行为，并做了进一步研究，提出其可能经历了一个逆迈克尔加成一迈克尔加 成的历程，并利用所得的差向异构化产物合成了hapalosin的差向异构体 B急。。-孰一魂。及… 设-COOE詈t及LCOOH一声h h 20％ ‘ ‘8-ep／-Hapalosin 四、采用苄基替代嗯唑烷乙酸酯中的乙基，用催化氢解的方法脱去苄基， 由此避免了碱性条件水解引起的差向异构化，从而建立了hapalosin中p一羟基吖- 氨基酸片断无差向异构化的合成方法。 HQL ．几HOUcoBHN： 一Nj‰丽而r阳叶c00H 蒜BnBr,NaHC03阳坼NHBoc。。Bn hk0。C20；n OH DMF·庀筠h 6H 98％ 16 1∞ 1∞ 竺生、：p兰筹r◇ 罴笔≥◇需Borc,Q 咖硼e·088臌砒Pl、h乙coOBn“”。’“’‘”k；--COOH 五、最终从俾)一苹果酰亚胺3出发经13步反应，以16．9％的总产率完成了 路线。 弋文h O 文≯。—一一I：Ib一8，％ PB total 85％M yield 毪。兰猃Ph。羔total