中子捕获疗法抗癌药物BSH结构特性理论 王玲 张明瑜 吉林 ....pptVIP

中子捕获疗法抗癌药物BSH结构特性的理论 王玲 张明瑜吉林大学理论化学研究所，理论化学计算国家重点实验室，长春 130023 1.引言 中子捕获疗法(NCT)是利用一些核素捕获中子后放出的辐射能量来达到杀死癌细胞的目的。自然界中有一些核素（6Li,10B,235U等）能够吸收热或慢中子而放出辐射，这些辐射由线性高能粒子组成，由于这些粒子自身的特点（短的平均自由程，直径小），因此中子捕获放出的辐射能可以大部分限制在癌细胞的附近，选择性地杀死肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。如B的捕获反应为： 10B + 1n → 〔11B〕→ 4He + 7Li + γ0.48Mev + 2.31Mev(94%) 由于B化合物具有容易合成，水解稳定，许多有机结构中的C可以用B替换（B的体积与C相近）等优点，目前的中子捕获疗法主要指硼中子捕获疗法（BNCT）。要求药物必须在肿瘤部位有较高浓度，能选择性地杀死肿瘤细胞。 BSH （B12H11SH2-）是BNCT第二代药物之一，已有临床实验。但药物的选择性，以及与肿瘤的作用机理目前都不清楚，更无理论研究。最初由DuPont提供的药品并非为纯的BSH，至少含一些二聚体B12H11SSB12H114-（BSSB）,同时发现在生物环境下，二聚体能均裂成稳定的自由基B12H11S2- (BS)， 实验证明纯的BSH不如DuPont提供的药品效果好。究竟BSH，BSSB和 BS谁在BNCT中起关键作用，尚须进一步探索。 2工作概况 化合物的结构反映它的行为特征 。本文用密度泛函B3LYP/6-31G(d)水平，对硼中子捕获疗法（BNCT）药物B12H11SH2-（BSH）及相关化合物BSSB，BS的结构特性进行系列量化研究。计算了优化几何结构，振动频率，原子布居，和前线轨道；分析了它们在生物环境下相互转化的氧化还原过程(分子内电子转移)，这一过程与硼笼的电子结构特性密切相关，理论与实验事实相吻合；我们重点讨论了这些化合物的前线轨道特性，试图探索它们可能的作用机制。研究表明，自由基B12H11S2-最活泼，结合生物分子中二硫键的可能特性的分析，认为自由基是BNCT的关键化合物 ，可能会打开并键连到特定蛋白质的二硫键上,10B可能是通过自由基BS在癌细胞周围达到足够浓度起药物作用的。这一研究为目前正在开发的第三代以致更进一步的BNCT药物研究提供有用信息。计算采用G98程序，在03800工作站上完成。 3结果与讨论 3．1原子布居 B12H122-，BSH，BS和BSSB各分子中同类原子的总布居列于表1。在B12H122-分子中 ，B原子仅带少许正电荷，几乎为中性，B总电荷0.086； 负电荷平均分布在H原子上， 总电荷 -2.086，硼笼电荷的这一分布并未遵循电负性的大小的规则，而更象物理学中的趋肤效应，负电荷平均分布在硼笼表面的H原子上。 前线轨道成分： BS ，BSSB 和 BSH 前线占有轨道成分显示皆以S原子的P轨道为主，S原子为活性部位。 BSH的HOMO是硼笼的成键轨道通过B4的Pz与S原子的Pz形成π*反键轨道（BSH坐标中B4与S原子几乎在X轴上）。当BSH在水溶液的情况下（如血液中），巯基-SH中S，H分别受到H+ ，OH- 的攻击，二者分别作为 HOMO与LUMO的主要成分，失去和得到部分电子，使S与H间的排斥力变大，键变弱，由于HOMO轨道为π*（Pz)键,使得S原子的Pz很容易与另外BSH分子中S原子的Pz重叠，成为二聚体BSSB。而BSSB的HOMO-1与HOMO正是S与S间由Pz形成的π与π*成键，反键对。S与S间的较大负电排斥，使电子电荷通过BSH的HOMO轨道（有硼笼成分）由S转移到硼笼中的H原子上，S的电荷从-0.414变到-0.220；H原子电荷几乎得到同等数量的增加，S被氧化。 BSSB的前线轨道HOMO –2，HOMO –1，HOMO与LUMO分别对应σ，π，π*和σ* 特性，其中HOMO-1与 HOMO主要是S与S原子间由Pz形成的π与π*成键，反键对；HOMO-2与LUMO主要是两个S间的σ和σ* 对。处在酸性条件下（如生物体内），二聚体中S原子受到大量H+ 离子的进攻，电子会从硼笼上的H原子传递到S原子的σ*。使 S与S间的化学键成σππ*σ* 类型而断开，均裂成自由基 ，S被还原。 3．3自由基的可能作用 研究表明蛋白质中的二硫键在生物过程中具有特别的作用，不但起稳定空间结构的作用，还有重要的活力作用（居前线轨道位置）。其中的二硫键通常与碳相连成C-S-S-C形式。本文计算了模型化合物S2(CH3)2（以胱氨酸为背景）及S2Cl2 的电子结构，表明前线分子轨道HOMO-2，HOMO-1，HOM