杂质研究思考2011814西安.ppt

药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分 1) 有毒副作用的物质 2) 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3) 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质 --ICH对杂质的定义 制订抗生素有关物质标准的 指导原则(草案) --欧洲药物管理局（EMA） 2010年7月14日欧洲药物管理局（EMA）/人类药物组（CHMP）/动物药物组（CVMP）/质量工作小组（QWP）/199250/2009 范 围 本文件的规范对象为申请上市许可，为发酵所得或发酵后半合成所得的抗生素（即，抗细菌物质）中的有关物质制定标准。未来可能将把范围扩大到其他抗生素（如抗真菌物质）。 本指导原则不包括发酵工艺中产生的残渣，如来自微生物发生器、培养基、基板和产物母体的残渣。 基本要求 发酵后合成途径越短，发酵起始原料越复杂。因此，对于半合成抗生素，需要详细描述发酵步骤以及总论中要求的其他方面，尤其是纯化步骤应有详细描述，除非能够证明发酵起始物质以及发酵后合成步骤的数量和/或性质并不复杂。 在发酵起始原料并不复杂的情况下，考虑到发酵后合成步骤的数量和性质，提供发酵起始原料的适宜内控标准被认为是符合要求的，内控标准包括含量测定、组分分布（如果相关），有关物质（明确的杂质、不明确的杂质以及总杂质）。 ? 对关键中间体应制订质量标准。质量标准应包括明确的杂质和单个未知杂质的限度。申请人应提供一份对潜在杂质的讨论报告，包括如何去除这些杂质以及活性物质中将出现何种杂质。?????即使通过发酵或半合成方法生产的抗生素，其结构也能得到准确鉴定，因此可以有效地纯化。对于通过半合成生产的活性物质，发酵起始原料的质量非常重要。 对于发酵而成的抗生素，其活性物质可能由密切相关，显示相关生物活性的化合物混合而成。在此种情况下制定标准时，可能很难明确某化合物是活性物质的一部分，还是应该被认为是杂质（如庆大霉素）。 应该基于临床前和临床研究来定义何种物质是否属于活性物质成分，如下情况除外：该活性物质已经纳入欧洲药典，活性物质的各成分已被明确。没有被定义为活性物质成分的相关化合物则被认为是有关物质。 杂质谱以及报告、鉴定及控制限度 对于抗生素药品，杂质谱应参照ICH 3QA（VICH GL10）中的指导。????依照该指导，对于有关物质，应按如下方法设置限度：????? --每个明确的已知杂质????? --每个明确的未知杂质????? --任何不明确的杂质，可接受标准不超过鉴定限度。????? --总杂质 4.1. 半合成活性物质 ???半合成药物是通过将发酵起始原料通过一系列合成反应得到，合成工艺至少包括共价键的形成和分裂，之后还有萃取/纯化步骤。制定有关物质的可接受标准限度时应符合下述要求。????Q3A规范的报告、鉴定和控制限度适用于此。 对于兽用活性物质,适用于VICH GL 10的报告、鉴定和控制限度（分别为0.10% 、0.20%和0.50%）。???? 4.2. 发酵制成的活性物质，单一组分 ??有关物质的可接受标准的制定应符合下述限度：????? 报告限度：0.10%????? 鉴定限度：0.15%????? 控制限度：0.15% ?? 兽用活性物质，仅适用VICH GL 10的报告，鉴定和控制限度标准（分别为0.10%，0.20% 和 0.50%）。 4.3. 发酵制成的活性物质，多组分 ?????有关物质的可接受标准的制定应符合下述限度：????? 报告限度：0.10%????? 鉴定限度：0.15%????? 控制限度：0.50%/0.15% ????仅做兽用的活性物质则采用如下限度????? 报告限度：0.10%????? 鉴定限度：0.20%????? 控制限度：0.50% 与母体化合物结构密切相关的有关物控制制限度为0.50%，其他有关物质的控制限度为0.15%，二者同时适用。 如果申请人声明有关物质（未包含在活性物质中的化合物）与母体化合物密切相关，必须采用高效液相色谱/质谱分析法或高效液相色谱/二极管阵列检测器或使用分析标识物进行证实。建议同时采用0.50%/0.15%的控制限度，直至日剂量大于等于2g时，这可能和其中部分抗生素的用量相关。 新应用和变化 5.1. 新活性物质????? 应鉴别杂质谱，鉴定每个单独的杂质，若有必要，应通过适当的非临床和临床试验进行控制。 5.2. 未纳入欧洲药典的已知活性物质????? 应鉴别杂质谱，鉴定每个单独的杂质。若