2012（终版）第十四章_长期毒性作用及其试验方法课件.ppt

第十四章 长期毒性作用及其试验方法 ; 第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法; 第一节; 长期毒性作用是指药物以一定的等级剂量连续 多日给予受试动物所产生的有害作用。为观察这种 有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。;;蓄积作用 (accumulation action) 当较长时间连续、反复给药时，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出现药物进入机体的速度 (或总量) 超过排除的速度 (或总量) 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来，即蓄积作用。 ; 蓄积作用的表现形式;;急性毒性试验是以死亡为观察终点的质反应过程;二、目的与意义;1;第二节;一、一般原则和要求;一、一般原则和要求;一、一般原则和要求;一、一般原则和要求;一、一般原则和要求;一、一般原则和要求;理想动物的标准：;☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。;☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。;☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。;☆我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物, 一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。;Date;;;2. 起始月(周)龄;2. 起始月(周)龄;啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药 大鼠起始周龄要求在 4~9周龄； 犬的起始月龄为4~9月龄，一般不超过 12 月 龄；如选用杂种狗，起始年龄可稍大些。; 起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。;3. 性别及数量; 在特殊情况下如药物对雄性（或雌性）生殖细胞的毒效应已确知，或者急性试验已证明药物对雌雄两性动物的毒性有明显差别时，就应主要选用敏感性别的动物进行试验。 ;超过 90 天的试验 啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）； 非啮齿类每组 8~10 只（雌雄各 4~5 只）。;超过 90 天的试验 啮齿类动物每组至少 40 只（雌雄各 20 只）； 非啮齿类每组 8~10 只（雌雄各 4~5 只）。;恢复期观察的动物数； 给药期的长短，过长，试验过程中的自然死亡动物数。;4. 饲养管理;酮症酸中毒;光 照;光 照;酮症酸中毒;;; 雪貂是食肉类动物，属于鼬科。经驯化供实验的 雪貂毛色呈野生色或白化的。它缺乏盲肠、汗腺，雄 貂缺乏前列腺。通常雪貂的实验和繁殖期为5至6年， 而整个寿命约14年。雄貂体重可为雌貂的两倍。 雪貂在早期用于传播病毒性疾病的研究，如犬瘟 和人类流感，对其它一些病毒性疫病，雪貂也提供了 独特的、合适的模型，如麻疹、疱疹性口炎，阿留申 病和牛鼻气管炎。雪貂已应用于病毒学、生殖生理、 药理学等研究，最近报导特殊适合毒理学试验。还可 作为小脑发育不全、流行性感冒等动物模型来研究人 类相应的疾病。 ;三、给药期限;我国药政部门关于一般药物重复给药毒性试验期限的规定;我国药政部门关于一般药物重复给药毒性试验期限的规定;四、剂量水平的选择 ;亚慢性毒性试验基础;最高剂量组的基本要求;;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;急性毒性试验;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;可供参考的具体方法;不同动物的剂量折算系数;对于标准体重的动物： ;对于任何体重的动物： ;可供参考的具体方法;五、给药方法;五、给药方法;五、给药方法;预计动物体重（W）;注意事项;五、给药方法;五、给药方法;六、观察及测定指标;（一）日常观察 ;1. 一般观察内容 ;1. 一般观察内容 对濒死的动物也应立即处死作尸体剖检。;2. 生长率 ;;将给药组和对照组的食耗加以比较，有助于说明药物是否影响实验动物的食欲。 （吸收、合成代谢） ;（二）测定指标 ;２００５年ＳＦＤＡ组织编写 《药物研究技术指导原则》规定;长期毒性试验中进行病理组织学检查的组织或器官：; 器官重量降低，表示该器官萎缩或发育不良； 器官重量增加提示可能有充血、水肿、增生、肥大、酶诱导变 化或新生物等。 ;2. 血液学;２００５年ＳＦＤＡ组织编写