参与适应性免疫应答的细胞PPT.ppt

第十章 参与适应性免疫应答的细胞;第一节 T淋巴细胞及其亚群;一、T淋巴细胞在胸腺中的分化;;;;根据TCR组成链的不同，可将T细胞分为??T细胞和??T细胞，其中??T细胞约占T细胞的95% ? 99%，??T细胞约占1% ? 5%。 T细胞发育过程中，围绕TCR的发育和成熟，发生一系列基因的有序表达和关闭。最早开始表达的T细胞系特异性基因是CD3?；随即出现pre-TCR替代轻链pT?的mRNA，以及TCR?的胚系转录本；其后是RAG-1 (recombination activating genes l)和RAG-2的表达。;;胸腺细胞在双阴性阶段的一个时期，即CD44lowCD25+ 阶段，在RAGs的作用下，TCR? 基因开始进行V、D、J基因重排及表达，表达 ? 链蛋白并与pT? 组装成的pre-TCR pT?:? 二肽链，表达于CD44-CD25- 阶段的细胞表面，并与低水平表达的CD3?、?、? 链共同开始行使信号转导功能，诱导T细胞进一步克隆扩增和关闭TCR?基因的进一步重排，分化至CD4+CD8+ pT?:?CD3low的DP阶段，细胞停止增殖，TCR? 基因开始重排，表达成熟的功能性的TCR??。 只有表达功能性TCR??的细胞才能经历选择过程。;;(二) T细胞在胸腺中的选择;1．阳性选择(positive selection) 在胸腺浅皮质区, 功能性表达TCR?? 的CD4+CD8+ 双阳性细胞与胸腺皮质上皮细胞表面MHCⅠ类或Ⅱ类分子以适当亲和力进行特异性结合，可继续分化为CD4+ 或CD8+ 的SP细胞。如果DP细胞的TCR?? 能与MHCⅠ类分子以中等亲和力结合，则DP细胞表面的CD8分子表达水平增高， 而CD4分子水平表达降低直至丢失，这时DP细胞就转变为CD4-CD8+ 的SP细胞；如果DP细胞的TCR?? 与MHCⅡ类分子结合，则分化成CD4＋CD8－ 的SP细胞。 阳性选择过程使CD8+ T细胞和CD4+ T细胞分别具有MHCⅠ类和或Ⅱ类限制性识别能力。这是T细胞MHC分子限制性的基础。;;2. 阴性选择(negative selection) 位于深皮质与髓质交界处的树突状细胞(DC)和巨噬细胞表达高水平的MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子， 自身抗原成分与DC或巨噬细胞表面MHCⅠ类或Ⅱ类分子形成自身抗原肽-MHC复合物。 经过阳性选择后的胸腺细胞TCR?? 如能识别DC或巨噬细胞表面自身抗原-MHC抗原复合物，即被激活而发生程序性细胞死亡（凋亡），产生自身耐受(self tolerance)，而不发生识别结合的胸腺细胞则继续发育为成熟、能识别外来抗原的T细胞，成熟的T细胞离开胸腺进入外周血。;;;胸腺细胞经历了TCR基因重排、阳性选择和阴性选择等复杂过程，最终分化发育成熟。在这个过程中，TCR不能重排的细胞死亡；如果DP细胞的TCR?? 以高亲和力与MHC分子结合，则在胸腺皮质中发生凋亡而被清除或成为无能细胞；不能与MHC分子结合的细胞发生凋亡；能与自身抗原肽-MHC分子结合的胸腺细胞也死亡。最终分化中的细胞的95％以上都凋亡了，只有约5％的细胞能分化发育成熟，经选择而存活。 外周T细胞库中的成熟T细胞有两大特点：即自身MHC限制性和自身免疫耐受性。;;二、成熟T细胞的膜表面分子;;（一）TCR-CD3复合物;;1．TCR的结构和功能（1）TCR?? 的结构和功能TCR?? 存在于绝大多数外周T细胞表面，识别并结合抗原递呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物。 TCR的 ? 链和 ? 链均有一个V区和一个C区，类似Ig结构。在C区与穿膜区之间有一段约20个氨基酸的连接肽，连接肽中的半胱氨酸残基在 ? 链和 ? 链间形成二硫键。? 链和 ? 链的穿膜区约有20 ? 40个氨基酸残基，其中有带正电的氨基酸与CD3分子带负电的氨基酸形成盐桥。 其C末端是一段由5 ? 12个氨基酸残基组成的胞浆内尾肽。;;? 链和 ? 链的可变区中至少各有3个CDR。它们共同组成TCR?? 的抗原结合位点。 ? 链和 ? 链的CDR3在两条链接触区的中间，共同识别和结合嵌入MHC分子槽中的抗原肽表位。其中，? 链的CDR3与抗原肽的N端相关而 ? 链CDR3识别抗原肽C末端的氨基酸，两条链的CDR1和CDR2则一起识别和结合MHC分子，并参与细胞识别中的MHC限制性。 另外，在 ? 链上还有与超抗原结合的部位。 ? 链主要与T细胞的激活有关，而 ? 链主要与T细胞区分MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子有关。;The invariant CD3 components are required for TCR surface expression and for transmitting antigen sig