复杂疾病的遗传学研究--研究设计与统计分析方法PPT.ppt

GMDR软件：目前最新的GMDR软件(版本beta 0．7)是基于Java程序编写的源代码开放的免费软件, /intemet/addiction.genomics/Software/免费下载). 文件类型：GMDR能够识别的文件包括三种，分别为标记文件(marker file)，协变量与表型文件(covariatephenotype file)以及计分文件(score file)。三者均为文本文件。 结果输出:每个单元格的颜色由单元格的计分决定，蓝色为计分超过设定值，黄色为未超过设定值，白色表示单元格内没有数据。单元格中的左侧条带表示正计分之和，右侧条带表示负计分之和。 优点: (1) 在单个SNP位点缺乏主效应时, 可以同时检测位点间的交互作用; (2) 将研究中的多因子组合以疾病易感性的方式分为高危和低危, 把高维结构降低到一维两水平, 降低了建模所需的自由度, 从而可以分析多个位点间的高阶交互作用；(3)GMDR能有效识别无主效应但具有交互作用的功能性SNP 位点; 存在5% 以下的基因分型错误和5% 的缺失数据时, 对降低GMDR的检验效能影响很小, 说明GMDR具有一定的稳健性。 缺点: (1)如果使用穷尽搜索的方式检测最佳n因子组合, 由于该搜索方式非常耗时, GMDR只能用于分析中小规模预测变量数的交互作用, 而不能用于处理大规模数据(如全基因组关联研究的多个位点) 。(2)当数据中存在遗传异质性和拟表型时, GMDR的检验效能大大降低 。(3)GMDR将基因型组合简单地根据病例与对照的比值分为高风险组和低风险组, 当某种组合中病例数和对照数的比值接近于全部观测数据中的比值, 或者该组合中病例数和对照数都很少时, GMDR很容易发生分类错误, 导致假阳性率或假阴性率增高; 另外, 有些n因子组合的n维列联表的观测数可能为零, 此时就很难准确地将该组合归类为高风险组或是低风险组。 GMDR分析 FBAT既适应于定性资料又适应于定量资料，并且可以先对表型变量经有关混杂因素进行调整，将调整后的残差值或校正值放入FBAT程序中进行分析，这样得到的结果就是经过混杂因素调整后的关联分析的结果。FBAT适用于各种类型的家系结构。有父母双亲、只有单亲、双亲均无、一个同胞、多个同胞的家系都可混合在一起应用，有效避免人群分层影响。 软件：/fbat/default.html FBAT 分析 (Family-Based Association Test) 复杂疾病的遗传学研究研究设计与统计分析方法 北京大学公共卫生学院 流行病学与卫生统计学系 陈大方 教授 内 容 概述 研究设计方法 统计分析方法 分析实例 概 述 疾病的分类 随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的开展，人们对于疾病的认识也越来越深入。已有的研究结果发现人类疾病都与基因受损有关，因此提出了基因病-人类疾病的新概念。由此提出将人类疾病分为三种类型。 第一类是单基因病。仅由单个基因DNA序列某个碱基对的改变就造成疾病，并且可以把这样的改变传递给后代。如血友病A、白化病等。 第二类是多基因病（复杂性疾病）。这类疾病的发生涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变，主要指慢性非传染性疾病，如肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨质疏松症、神经性疾病、原发性癫痫等。 第三类为获得性基因病。主要是传染病由病原微生物通过感染将其基因入侵到宿主基因引起。如HIV。 研究设计方法 患病家系成员设计 优点: 具有明显的孟德尔遗传特点。 遗传方式确定（常显、常隐或X连锁）。 缺点: 如果指定的遗传方式不正确，可能导致错误的结论。 难以收集到家系全部人员。 患病家系成员设计 患病同胞对设计 患病同胞对 表型不一致同胞对 患病同胞对设计 优点: 可以进行非参数统计分析。 研究对象相对容易收集。 缺点: 检验效能相对较低 样本量要求较大 患病先证者核心家系设计 优点: 可以进行非参数统计分析。 研究对象相对容易收集。 缺点: 统计分析时仅仅杂合子的双亲可以有效利用。 对于迟发性疾病难以收集到双亲资料。 患病先证者核心家系设计 双生子研究设计 通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。 养子研究设计 通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。 家系研究中其它研究设计方法 半同胞研究设计 是指同