细胞自噬、凋亡和坏死课件.pdf

细胞坏死、凋亡和自噬 内 容  概论  细胞自噬(autophagy)  自噬的类型与形态特征  自噬的机制与信号通路  自噬的意义及检测方法  细胞凋亡（apoptosis）  凋亡的特征  凋亡的调控通路  凋亡的意义及检测方法  细胞坏死（necrosis）  坏死的特征与类型  坏死的机制与意义 细胞内成分的主要降解途径  蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛 素化(ubiquitination)的蛋白质。 原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的 特定氨基酸序列并将其降解。 真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。  内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。  细胞自噬途径： 细胞自噬：指细胞在饥饿和能量应激等状态下将自 身的长寿蛋白(long-lived protein)、细胞器和蛋白聚集 物包裹后形成囊泡，在溶酶体中消化降解的过程。 3 一、细胞自噬的分类  大自噬（macroautophagy）  细胞内长寿蛋白质和细胞器被双层膜结构包裹形 成自噬体，自噬体与溶酶体结合形成自噬溶酶体， 其内容物被降解。  通常认为大自噬是一种非特异过程。但是，在一 些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等， 似乎是优先包裹的对象，提示有一定选择性或特 异性。 自噬的过程 ①自噬前体的形成：来源不明的膜性结构，形成 环状分隔膜，包绕在被降解物周围； ②自噬体的形成：被降解的成分完全被包绕形成 小囊泡，即自噬体 （autophagosome）； ③自噬体的运输：通过细胞骨架微管系统运输； ④自噬体的降解：与溶酶体融合形成自噬溶酶体 （autophagolysosome），进行降解再循环利用；  小自噬 （microautophagy） 溶酶体膜自身变形后直接包裹摄取细胞质、 内含物或细胞器的自噬过程；  分子伴侣介导自噬 （chaperone-mediated autophagy, CMA） 胞质内蛋白结合到分子伴侣HSp70C复合物 后与LAMP-2A结合，转位到溶酶体腔中，被溶 酶体酶消化； 二、自噬的形态特征  自噬前体 （phagophore）：受自噬信号诱导， 胞质中出现的膜性结构，呈扁平、新月状或杯 状，双层膜结构。  自噬体 （autophagosome ）：自噬前体延伸包 裹细胞质成分形成双层膜、闭合、圆形/椭圆形 结构，称自噬体。  自噬溶酶体 （autophagolysosome ）：自噬体 与溶酶体融合，单层膜，胞质成分已降解。 三、细胞自噬的分子机制 20余种自噬相关基因( autophagy- related genes, ATGs)调控自噬过程。 两套泛素样蛋白系统发挥重要作用。 特别是Atg1、Atg3、Atg5、Atg6 （Beclin 1）、Atg7、Atg8 （LC3）、 Atg9、Atg10、Atg12、ATG13等参与 组成。  自噬泡的形成：  Atg1/ULK1 复合物：还包括Atg13、FIP 200和 Atg101，当Atg1/ULK1活化后从胞质移至内质网或 特定部位，形成自噬的原核。再通过招募其他Atg 促进自噬泡的形成。受mTOR调控。  Beclin 1-PI3K/Vps34 复合物: 可与多种Atg蛋白结 合，招募其与自噬前体外膜结合；增加PI3P水平， 结合DFCP1/WIPI （亲脂结构蛋白）到早期自噬泡 位置，促进自噬泡形成。  Atg12-Atg5-Atg16L 复合物形成