遗传与肿瘤发生医学.pptVIP

遗传性肿瘤与散发性肿瘤的比较及 二次突变假说的解释 1982, Knudson 推测具有肿瘤抑制效应的的等位隐性基因发生突变以后才能导致视网膜膜细胞瘤的发生，并且在1976年推测视网膜母细胞瘤是染色体缺失的结果。 1983年，研究着发现视网膜母细胞瘤患者13号染色体发生了缺失，意味着抑制肿瘤发生的基因被删除。 1986年，科学家成功克隆了RB1基因。 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 Rb基因比较大，位于人13号染色体q14，定位于核内，有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形式称活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。 Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E2F）有关。E2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在 G0、 G1期，低磷酸化型的 Rb蛋白与 E2F结合成复合物，使 E2F处于非活化状态；在S期，Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离，结合状态的E2F变成游离状态，细胞立即进人增殖阶段。 E2F Rb Active Target Gene E2F Rb Inactive Target Gene P P P P P P P p53基因是一种核内磷酸化蛋白。P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成一种癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突变p53，后来证实野生型p53是一种抑癌基因。 DNA damage Cell cycle abnormality Hypoxia Mdm2 p53 p53 Cell cycle arrested DNA repair Cell cycle restart Apoptosis Death and elimination of damaged cells 三、基因杂合性丢失与肿瘤发生 杂合性丢失（Loss of Heterozygosity)即一个位点上两个多态性的等位基因中的一个或两个出现缺失。杂合性缺失在肿瘤细胞中是一种非经常见的DNA变异。抑癌基因的杂合性缺失会导致肿瘤的发生. 一、肿瘤的多步骤发生 二、癌基因组解剖学计划 （cancer genome anatomy project，CGAP） CGAP网址 httP:///ncicgap CGAP的目标 采用具创造性的技术全面透彻地理解癌症的分子生物学机理，并以此为基础确定与癌症相关的所有基因以及这些基因的改变。其最终目的是提供一种建立在患者和相关疾病分子特征基础之上的治疗方法. The End 17 遗传与肿瘤发生Cancer Genetics 肿瘤细胞的特征： 无限生长 (Immortalization)； 转化 (Transformation)； 转移 (Metastasis)。 癌基因（oncogene） 能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。 原是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。 Peyton Rous （1879-1970） 1.Virus-oncogene 早在上世纪初（1911年）Peyton Rous 便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感染颗粒是引起 Rous鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(Retrovirus，RNA病毒）。 1971年美国的分子遗传学家H．M．特明发现了致癌的RNA病毒中存在着与致癌直接有关的核苷酸序列，同时他在上述病毒中又发现了（Reverse-Transcriptase）反转录酶，于是提出了原病毒假说，认为RNA病毒通过反向转录和正向转录以及与宿主细胞DNA发生交换或重组，能形成癌基因。 70年代后期对RNA致癌病毒的致癌机理进行了研究，发现上述病毒进入细胞后通过反向转录形成相应的前病毒，并整合到宿主细胞DNA上。导致细胞癌变的是这些前病毒和病毒的基因产物——转化蛋白. Provirus：一种细胞内病毒DNA，它可以整合到宿主细胞基因组，或已整合在宿主细胞基因组中，可随细胞的传代而垂直传播 调节和 启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端 重复序列 癌基因 正常的病毒基因 产生病毒 核心蛋白 产生逆转录 酶和整合酶 产生病毒 外膜蛋白 产生酪氨酸 蛋白激酶 Tyrosine Kinase 病毒癌基因（virus oncogene，v-onc）就是指一类存在于肿