白癜风易感基因单核苷酸多态性关联性研究现状与展望.docVIP

白癜风易感基因单核苷酸多态性关联性研究现状与展望 　　白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤病，发病率逐年升高[1]。临床表现为皮肤白斑，常累及头面部、手部等暴露部位。病理学上表现为表皮内黑素细胞的减少或缺失。其病因复杂，发病机制尚不明确，多种病因假说并存，主要包括遗传学说、免疫学说、黑素细胞自毁学说、氧化应激损害学说等[1]。近年来，随着对白癜风研究的不断深入，学界对白癜风的认识也不断提高，遗传学发病机制成为学者们关注的焦点及研究热点。越来越多的学者认为白癜风是一种多基因遗传疾病，是由多条染色体上不连锁的多位点隐性等位基因相互上位作用所致。大量的临床观察和流行病学调查已经证实白癜风具有明显的家族聚集性，可能与遗传因素密切相关。此外，越来越多的白癜风易感基因和侯选基因被发现，遗传基因的变异或多态性可能造成黑素细胞功能先天性缺陷或对外界有害因素的抵御与自我修复能力不足，进而增加个体罹患白癜风的风险性[2-3]。本文就白癜风易感基因单核苷酸多态性的关联性研究现状与展望综述如下。 　　1 单核苷酸多态性概述 　　单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性，包括单碱基的转化、颠换、插入和缺失等[4]，其群体发生频率大于1%。根据所在位置不同，SNP可分为编码区SNP（coding SNP， cSNP）、内含子区SNP和调控区SNP（regulatory SNP，rSNP）。其中，cSNP根据是否改变编码的氨基酸又可分为同义cSNP（synonymous cSNP）和非同义cSNP（non-synonymous cSNP）。不同类型SNP可以通过不同机制影响基因功能。非同义cSNP 可引发蛋白质氨基酸序列发生改变，通常是导致生物性状改变的直接原因。同义cSNP 可通过改变mRNA的二级结构[5]、翻译速度[6]，致使蛋白质的结构和功能发生变化。内含子区SNP 能够改变剪接位点的活性，进而影响基因的功能[7]。调控区的rSNP 则可通过影响启动子元件来调控基因的表达。作为继限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP）和微卫星多态性（microsatellite polymorphism）后的第三代遗传标记，SNP具有以下优点：①数量巨大，分布广泛，是人类最常见的可遗传变异；②具有高度稳定性，突变率极低；③部分SNP可能会影响基因的表达水平或产物蛋白质的结构和功能；④SNP只有两种等位基因型（双等位基因标记），易于基因分型及估算等位基因频率，有助于实现SNP快速、自动化及规模化检测。 　　上述遗传学和生物学特性决定了SNP更适合应用于复杂性状和复杂疾病的遗传机制研究。此类研究主要有以下三个方面：①基于遗传流行病学的关联分析，研究SNP引起个体或群体疾病易感性、抵抗力、药物反应性及其他遗传表型的差异；②基于SNP影响基因表达的分子机制研究，分析SNP对基因转录、翻译及翻译后蛋白质折叠的影响；③在生化和细胞水平进行研究，通过分析酶活性、细胞信号通路等来阐释SNP对基因功能的影响。 　　2 白癜风易感基因SNP关联性的研究 　　白癜风遗传发病机制研究主要集中于白癜风易感基因SNP关联性的分析和探讨。现有研究主要选择参与黑素细胞生物学过程且与白癜风病因学说相关的基因为候选基因，特别关注可能具有功能效应的SNP位点，如非同义cSNP或启动子区rSNP，通过进行大规模白癜风遗传易感性研究，获得翔实证据，并在此基础上结合白癜风氧化还原失衡、自身免疫应答等方面进行系统探讨，以期更全面、综合地研究白癜风发病机制。 　　2.1 氧化应激相关的分子流行病学研究：研究证实氧化应激相关基因的变异与白癜风易感性相关，可能通过氧化应激损伤，致使表皮黑素细胞发生坏死或凋亡的风险增高。研究显示：①谷胱甘肽巯基转移酶（Glutathione S-transferases，GSTs）是重要的抗氧化酶，能够对抗氧化应激、保护细胞[8]。GSTs基因外显子区SNP与白癜风易感性相关，GSTT1基因缺失型影响基因转录表达，可能导致抗氧化酶表达量下降或功能障碍，且与GSTM1基因存在联合作用，两段基因共同缺失的个体罹患白癜风风险显著增高[9]；②过氧化氢酶（Catalase，CAT）是过氧化氢酶体的标志酶。研究证实白癜风患者存在CAT酶活性的降低及过氧化氢的大量蓄积[10-11]。CAT基因启动子区-89 AT与白癜风易感性显著相关，携带CAT-89AA的个体血清CAT酶活性较高，其对机体的保护作用呈现剂量相关效应[12]；③ 环氧合酶-2（Cyclooxygenase2，COX2）是具有环氧合酶和过氧化物酶功能的双重