解偶联蛋白—2与神经管畸形相关性.docVIP

解偶联蛋白—2与神经管畸形相关性 　　[摘要]　解偶联蛋白2（uncoupling　protein　2，UCP2）是位于线粒体内膜上的阳离子载体蛋白。它可以使氧化磷酸化解偶联，主要参与能量代谢和脂代谢调节，减少自由基的产生，与糖尿病、肥胖症、神经系统疾病有着密切的关系。国内外有研究显示：UCP2基因3′非编码区45　bp碱基的缺失或插入是神经管畸形（NTDs）发生的一个独立危险因素。肥胖和糖尿病的妇女有增加神经管畸形的风险，因为其代谢胚胎的环境不同。进一步探讨UCP2在NTDs中的作用对于NTDs的防治具有一定意义。 　　[关键词]　解偶联蛋白2；神经管畸形；基因多态性；相关性 　　[中图分类号]　R722.1 [文献标识码]　A [文章编号]　1674-4721（2012）12（a）-0021-03 　　神经管畸形（neural　tube　defects，NTDs）是指以中枢神经系统为主要发病部位的一类先天性的出生缺陷疾病，包括无脑、露脑、脑脊膜膨出、颅脊柱裂和脊柱裂，是造成孕妇流产、婴儿死亡和终生残疾的主要原因，也是全世界一个重要的公共卫生问题，而关于神经管畸形的病因还未完全阐明。影响神经管畸形的因素较多，且多种因素间的交互作用复杂。解偶联蛋白2（uncoupling　protein-2，UCP2）由于在NTDs发病中的作用及可能作为NTDs预防的潜在治疗靶点而日益受到学者的重视。现就UCP2与NTDs的关系做一综述。 　　1　UCP2概述 　　UCP2是位于线粒体内膜上的阳离子载体蛋白，编码于核基因组。它可以消除质子电化学梯度使氧化磷酸化解偶联，　主要有能量代谢和脂代谢以及对线粒体膜电位（DeltaPsim）的调节等作用，通过ATP合成的调控抑制胰岛素的胞吐作用减少胰岛素的分泌和自由基产生，在许多疾病和组织细胞中有着不同的生理功能，其组织分布广泛，尤其在脂肪组织中表达较高。除了调节神经元活动之外，UCP2还参与限制活性氧的形成，保存钙稳态，并最终抑制细胞的损害。最近的证据表明，UCP2基因3′非编码区45　bp碱基的缺失或插入是NTDs发生的一个独立危险因素[1-2]。增加UCP2的表达和活性与中风和创伤后神经细胞的生存密切相关。 　　2　UCP2基因结构与分布 　　UCP2基因是在1997年被Fleury　C[3]等发现并定位于人类11号染色体上，全长8.4　kb，组成于8个外显子和7个内含子跨越8　kb和6.3　kb长的区域，编码氨基酸308个，分子量约为33　000。不翻译两个5端的外显子，其他6个外显子均编码UCP2的跨膜单位。有3个序列和结构类似的功能区，且信号结构为线粒体能量转移蛋白，形成两个跨膜螺旋定位于细胞质N末端和C末端具有细胞液定向的环连接，相似于其他线粒体阴离子携带家族。UCP2基因在脂肪、免疫相关组织以及胰岛中均有分布，无组织特异性。具有特殊标记结构的UCP2基因可能参与跨膜转运和脂肪酸阴离子结合[4]。有通过特异性低的通道和对基质特异载体的利用两种转运方式[5]。 　　3　UCP2与NTDs的关系 　　神经管畸形是导致孕妇流产、婴儿死亡和终身残疾的主要原因之一，影响NTDs的病因涉及遗传和环境因素，且多种因素间的交互作用复杂。到目前为止，各国对NTDs的研究已经取得了很大的流行病学进展。除叶酸摄入不足和营养素等缺乏之外，孕前肥胖是NTDs的又一重要环境危险因素[6-8]。然而，很少有已知的基因变异被确定为增加妇女肥胖的风险。肥胖体质、糖尿病、脂代谢与UCP2基因的多态性有密切的关系[9]。引发非胰岛素依赖型糖尿病和肥胖症基因方面主要体现在解偶联蛋白基因的突变和多态性，其对代谢的影响主要是通过有效线粒体能量偶联[10]。因此，UCP2基因可能是2型糖尿病的候选基因之一[11]。UCP2基因多位点联合变异可以提高与肥胖、糖尿病的联系[12]。由于糖尿病属全身性代谢疾病，且糖尿病孕妇造成子代神经管畸形的患病率很高，因此，糖尿病是NTDs的重要危险因素[13]。UCP2与能量代谢、肥胖及糖尿病的相关性启示研究者们开始关注UCP2与NTDs的关系。有研究显示，肥胖和糖尿病的妇女有增加NTDs的风险，因为其不同的代谢胚胎的环境[14]。Parri　W等研究发现，糖尿病引起的自由基的代谢异常、氧化应激和肌醇代谢通路的交互作用也是导致后代NTDs的一个重要原因[15]。与叶酸相关的几个基因已经被确定为NTDs的危险因素，UCP2是一个有吸引力的候选基因增加NTDs易感性，因为它可能成为连接肥胖以及能量代谢、2型糖尿病和调节活性氧的关键基因。实验研究也表明了糖尿病胚胎毒性的指标通过活性氧的减少而降低，氧自由基通过不同的机制作用于胚胎[16]。然而，在患糖尿病鼠的畸形胚胎中已得到证实，氧自由基