《药物合成反应》第四章缩合反应课件.ppt

第四章 缩合反应 定义：两个(或两个以上)有机化合物, 通过反应形成一个新的较大分子, 或同一分子发生分子内的反应形成新分子, 称为缩合反应。 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 a.主要影响因素 (1) 亚甲基组分结构。活泼亚甲基化合物一般含有两个吸电子基。常见活泼亚甲基化合物：丙二酸及其酯，乙酰乙酸及其酯类，氰乙酸胺类，丙二腈，丙二酸胺类，苄酮，脂肪硝基化合物。 (2) 催化剂。常见催化剂：氨－乙醇，丁胺，醋酸铵，吡啶，哌啶，甘氨酸，β－氨基丙酸，氢氧化钠，碳酸钠，碱性离子交换树脂，羧酸盐。活性较大的化合物也可不用催化剂。 (3) 溶剂。常用苯，甲苯等有机溶剂共沸脱水，促使反应完全，也可防止活泼亚甲基酯类的水解。当用吡啶作溶剂和催化剂（有时加少量哌啶）时，常发生脱羧反应，生成α，β－不饱和酸或其衍生物。 (4) 羰基组分的结构。芳醛和脂肪醛均可顺利反应，但前者效果更好。 位阻小的酮,反应收率较高,位阻大的酮反应较困难,收率较低。 b.应用:　用于合成α，β－不饱和羧酸及其衍生物；α，β－不饱和腈和硝基化合物。产物构型一般是E式。 Mannich反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合，活泼氢原子被?-氨甲基取代，得到?-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应, 称为Mannich(氨甲基化)反应。 A. 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、 硝基烷、炔、酚及杂环化合物; B. 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛; C. 胺可以是：仲胺、伯胺及氨. 机理： 亲电取代反应 (90%) (95%) 用 途 1. 制备C-氨甲基化产物 2. Michael 加成的反应物 3. 转化(如亲核试剂置换) 4. 制备多一个碳的同系物 (70%) (42%) 第二节 ?-羟烷基化反应、?-羰烷基化反应 1. 芳烃的?-羟烷基化 2. 活性亚甲基化合物的?-羟烷基化 3. 有机金属化合物的?-羟烷基化 一、?-羟烷基化反应 1. 芳烃的?-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙 烷发生Friedel-Crafts反应，生成?-芳基乙醇的反应。 2. 活性亚甲基化合物的?-羟烷基化 在碱催化下, 活性亚甲基化合物与环氧乙烷发生羟乙基化反应。 eg: 3. 有机金属化合物的?-羟烷基化 (62%) (89%) 二、?-羰烷基化反应 Michael亲核亚甲基加成反应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和?, ?-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应, 称为Michael亲核亚甲基加成反应。 A、A、A为-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团 机理： A. 碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、 金属钠、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺 以及季铵碱等。 B. 催化剂用量：0.1~0.3当量 主要应用： 1. 引进三个碳原子的侧链; 2. 合成二环或多环不饱和酮类. 100% 53% 63~65% Robinson增环反应 Wittig反应 Knoevenagal反应 Perkin反应 Wittig 反应 醛(酮)与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物的反应, 称Wittig反应(其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂)。 R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1, R2, R3, R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。 维蒂希试剂的制备：烃代亚甲基三苯基膦称为Wittig reagent. 常用的碱： 正丁基锂，苯基锂，乙醇锂，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氨基钠，氢化钠，叔丁基钾，叔胺等。反应溶剂为非质子溶剂，如THF，DMF，DMSO，Et2O等。 Wittig反应的特点： 1. 羰基被碳-碳双键代替, 形成立体专一性的烯类; 2. 和a-不饱和醛或酮反应，一般不发生1, 4-加成， 可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成; 3. 合成的双键能位于在能量不利的位置. Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下, 和?-卤代酯缩合生成?,?-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应, 称为Darzens缩水甘油