抗生素优管理（PPT X页）.ppt

细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制 产生β-内酰胺酶(碳青霉烯酶 Carbapenemase) 外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失) 泵出机制(外排泵:OprM等过度表达) 靶位改变(青霉素结合蛋白:PBPs变异) 一种或多种机制综合作用 一、外膜孔蛋白减少或丢失 细胞内抗生素浓度降低 膜孔蛋白(OprD): ESBLs的分类 根据基因同源性不同分为： TEM型 80 SHV型 46 CTX-M型 37 OXA型 18 其它型 20 头孢菌素酶 大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种、粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的 AmpC 酶，通常这种酶可已不表达或表达水平很低，但在有β-内酰胺抗生素诱导剂存在时，酶的产生会大大增加，因此这类酶又叫诱导酶。 天然来源碳青霉烯酶 嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶 获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类） B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1 A类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等 D类酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54 氨基糖苷类钝化酶分为： 磷酸转移酶（APH） 乙酰转移酶（AAC） 核苷转移酶（ANT） 氨基糖苷类钝化酶作用机制： 三者分别使抗生素的羟基磷酸化、氨基乙酰化和羟基核苷化，使之不能再与细菌核糖体结合。 三、靶位改变 主要抗菌药物作用靶位 ?-内酰胺类 青霉素结合蛋白（PBP） 氨基糖苷类 核糖体30S亚基 大环内酯类 核糖体50S亚基 氟喹诺酮类 DNA旋转酶（拓扑异构酶 Ⅱ）、拓扑异构酶Ⅳ 糖肽类 D-丙氨酰D-丙氨酸 四环素类 核糖体50S亚基 氟喹喏酮的耐药机理 耐万古霉素的肠球菌（VRE） 糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁等，是高分子量的疏水性化合物。 主要耐药机制： VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此不能抑制VRE的细胞壁合成。 大环内酯类的耐药机制 核糖体靶位点的改变: erm 编码，高耐; 法国、西班牙、中国 主动外排泵: mef 编码，低耐 ，加拿大、美国、 修饰酶 四、主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。 其他耐药机制 缺乏自溶酶 替代途径 酶的过量产生等 Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-lactamaseE. coli Klebsiella spp. 交叉耐药的机制: 假单胞菌属 喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物 MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制 MexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺 通道蛋白OprD的丢失仅导致对碳青霉烯的耐药 抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性 氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药 三代头孢菌素可以导致耐药性 绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制 不同耐药机制对各类抗生素的影响铜绿假单胞菌 “抗菌治疗的附加损害” “附加损害”一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应: 选择出耐药菌株， 出现不期望的发展:如耐药菌的定殖或感染。 附加损害定义 指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括： 筛选出耐药菌株 筛选出MDR菌株 筛选出致病性增加的菌株 促进定植以及增加感染菌株致病能力 耐药是选择出来的 耐药产生和播散的重要因素 附加损害导致的耐药菌株 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 耐万古霉素肠球菌(VRE) 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) 菌株 产AmpC酶菌株 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌 多重耐药(MDR)不动杆菌 高致病性难辨梭状芽孢杆菌 抗菌药物与附加损害的相关性 MRSA的发生率与第三代头孢菌素使用量的关系 值得注意的耐药性的形成 头孢菌素类 实例：第一代--六十年代：头孢唑啉、头孢噻吩) 第二代--七十年代后期—八十年代初期：头孢西丁、头孢呋新 第三、四代--八十年代：头孢曲松、头孢噻肟、拉氧头孢、头孢匹肟、头孢他啶 作用：抗菌谱较广：耐受性良好 缺点：耐药性较高, 目前状况：广泛使用于严重感染；新的第二代和第三代抗菌剂仍在开发之中 碳青酶烯类 实例：Ⅱ类亚胺培南+西司他丁钠盐