沈阳药科大学药剂学课 缓释控释制剂.ppt

第十七章　缓释、控释制剂 大纲要求 掌握：缓释、控释制剂释药原理和方法，缓释、控释制剂的设计原理，缓释、控释制剂体内、体外评价方法 熟悉: 口服定时、定位释药系统概念与特点，各种靶向制剂 了解：口服定位、定时释药系统分类 第一节 概 述 指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂 其中药物释放主要是一级速度过程 对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月 口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计 控释制剂 指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂 广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 缓释、控释制剂的特点 （l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数 （2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用 （3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效 不适合制成缓控释制剂的药物 剂量很大（＞lg） 半衰期很短（＜l小时）、半衰期很长（＞24小时） 不能在小肠下端有效吸收的药物 溶解度极差的药物(效果不好） 缓释、控释制剂有不利的一面 ①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低 ②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案 ③制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵 一、缓释、控释制剂释药原理和方法 缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用 （一）溶出原理 通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用 （二）扩散原理 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制 1．水不溶性包衣膜 如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂其释放速度符合Fick’s第一定律： 2．含水性孔道的包衣膜 3．骨架型的药物扩散 药物的释放符合Higuchi方程 膜控型缓释、控释制剂可获得零级释药，其释药速度可通过不同性质的聚合物膜加以控制 其缺点是贮库型制剂中所含药量比常规制剂大得多，因此，任何制备过程的差错或损伤都可使药物贮库破裂而导致毒副作用 骨架型结构中药物的释放特点是不呈零级释放，药物首先接触介质，溶解，然后从骨架中扩散出来，显然，骨架中药物的溶出速度必须大于药物的扩散速度。 这一类制剂的优点是制备容易，可用于释放大分子量的药物。 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有下列几种 1）包衣：用阻滞材料包衣 ，包厚度不同的衣 膜，以延长作用 2）制成微囊 3）制成不溶性骨架片剂：一水不溶性骨架材料，适合于水溶性药物 4）增加粘度以减少扩散速度：液体制剂 5）制成植入剂：如孕激素的植入剂 6）制成乳剂 ：水溶性药物制成乳剂具有缓释作用 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统 不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制 过化学键将药物和聚合物直接结合制成的骨架型缓释制剂 药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来 此类系统载药量很高，而且释药速率较易控制 药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的 首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来 其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小 由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应 （四）渗透压原理 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越 渗透泵型片剂片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压 从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等 片芯中药物未被完全溶解，则释药速率按恒速进行，即以零级速率释放药物 ；当片芯中药物逐渐低于饱和浓度，释药速率逐渐以抛物线式徐徐下降 胃肠液中的离子不会渗透进入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与在肠中的释药速率相等 此类系统一般有两种不同类型， 见图17-2 （五）离子交换作用 树脂+一药物一 + X－ 树脂+—X— + 药物— 树脂—一药物+ + Y+ 树脂——Y+ + 药物+ 二、缓释、控释制剂的设计 （一）影