第12章 细胞衰老与凋亡PPT.ppt

第十二章 细胞衰老与凋亡 ;第一节 细胞衰老 第二节 细胞凋亡 第三节 衰老或是凋亡; 生物体都要经历出生、生长、发育、成熟、繁殖、衰老、死亡的过程，而细胞的命运包括增殖、分化、衰老、凋亡和死亡。;第一节 细胞衰老; 细胞衰老是自然过程;Kuilman T et al. Genes Dev. 2010;24:2463-2479;衰老细胞主要特点;分子 水平;细胞衰老的形态学改变;有关衰老的学说主要有两大类; 线粒体衰老学说 活性自由基衰老学说 复制性衰老与端粒缩短学说 衰老的表观调控 衰老的进化理论 ;线粒体衰老学说;活性自由基衰老学说;复制性衰老与端粒缩短学说;衰老的表观调控;衰老的进化理论; 细胞衰老途径; 细胞的基因组DNA受到损伤时，根据损伤的严重程度，通过由ATM/ATR，Chk1/Chk2蛋白直接或间接地磷酸化P53蛋白，以及p19ARF抑制MDM2的激活来激活P53蛋白。 p53可以活化不同的基因表达来阻止细胞增殖，诱导G1和G2期细胞周期停滞；严重时可以通过诱导细胞凋亡来消除异常细胞。在一些细胞中，DNA损伤、端粒异常以及myc和ras等癌基因的上调表达会通过p53通路来导致细胞衰老。在细胞衰老的机制中，p53通路在当中起的作用是必要的，而且还足以引起细胞衰老。 ;Genome Res. 2010. 20: 1122-1132;端粒-p53 -PGC途径 ;p16INK4a/Rb途径; ;STAT5A诱导的细胞衰老提示p53 和pRb基因共同参与细胞衰老的调控 ;P53与Rb途径之间的串话;第二节 细胞凋亡 ;细胞凋亡是细胞的主动死亡，是细胞的一种基本生物学现象。; 细胞凋亡的主要特性 ;Find –me and eat-me signal;;凋亡早期的细胞膜损伤;; 参与细胞凋亡的分子 ; 半胱天冬酶属于半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases），依赖于半胱氨酸残基的亲和性，并总是在四肽序列中末位天冬氨酸残基后的肽键切断底物，所以命名为半胱天冬酶。已经确定半胱天冬酶家族至少有十四个成员，按其在凋亡反应中的作用可以分两大类，一类参与激活半胱天冬酶家族的其他成员，称为启动半胱天冬酶（initiator caspases），包括半胱天冬酶8、9 、10和1、2、4、5等； 另一类则介导细胞凋亡下游的执行反应称为执行或效应半胱天冬酶（effector or executioner caspases），包括半胱天冬酶3、6、7和14等 。;半胱天冬酶的激活;半胱天冬酶级联反应;半胱天冬酶的底物; Bcl-2家族定位于线粒体，成员众多，是细胞凋亡的关键调节因子。其抗凋亡和促凋亡成员协同作用，发挥着细胞凋亡调控的作用。Bcl-2 家族蛋白的一个显著特征是具有Bcl-2 同源结构域(Bcl-2 homology domain，BH)，主要体现在4个保守的区域，即BH1 、BH2 、BH3 、BH4 结构域。其中BH4 是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3 是与促进凋亡有关的结构域，Bcl-2家族成员可以含有1－4个数量与类型不同的BH结构域。; 凋亡抑制蛋白IAP家族;凋亡抑制蛋白 IAP家族; p53蛋白 ;在内源性与外源 性凋亡途径中， p53都发挥重要 作用。 P53调控的基因： PERP、DRS、 FAS ; 细胞凋亡的机制;TNFR家族成员均为I型跨膜糖蛋白，它们在胞膜外区含有2-6个约由40个氨基酸残基组成的富含半胱氨酸的结构域(cysteine-rich domain, CRD)。;CD95/CD95L 途径 ; CD95配体（CD95 ligand, CD95L）的结合诱导CD95受体（ FasR ， Apo-1 ）的三聚化，受体的胞内区与接头蛋白（adaptor）FADD蛋白（fas associated death domain）的DD结构域结合。FADD是CD95受体和部分TNF死亡受体家族成员介导信号通路中的胞浆死亡信号衔接蛋白，FADD含有2个结构域,即C端的死亡结构域(death domain，DD)和N端死亡效应结构域(death effect domain, DED)。 ;TNFR1途径 ; 肿瘤坏死因子(TNF)是一种有着极其广泛生物学活性的细胞因子，它有2种特异性受体，其大部分生物学效应是通过TNF受体1(TNFR1)介导。TNFR1涉及促凋亡及抗凋亡2种截然不同的信号传导途径，取决于双方信号水平的强弱对比及作用时机的不同。; 线粒体途径是生物学界阐明得最为明确的信号通路之一，线粒体是真核生物能量和代谢的中心,也是在细胞凋亡、信号转导中起关键调节作用的细胞器。不仅线粒体的原发损伤可诱发细胞的凋亡性死亡和非凋亡性死亡