第五章+线粒体遗传病PPT.ppt

医 学 遗 传 学;1894年，首次发现;1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体);1963年，Nass，鸡胚线粒体中存在DNA;1981年，测定人mtDNA的DNA序列;第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征;25号染色体;每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体 每个线粒体内约有2－10 mtDNA拷贝 ;人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。;mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长1,122 bp左右。;线粒体的H链是12种多肽链、12S rRNA、16S rRNA和14种tRNA的转录模板，L链是1种多肽链和8种tRNA转录的模板。; mtDNA与nDNA不同: ①其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。 ②线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变 并容易得到保存。 ③每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。 ④每个细胞可具有数千个mtDNA分子 。;D环复制（取代环复制）：不对称复制，线粒体、叶绿体DNA。 两条链的复制起点不在同一点上，一条链先复制，另一条链保持单链而被取代：当一条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复制起点，另一条链才开始复制。;复制方式为半保留 复制，由线粒体的 DNA聚合酶完成。 H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。;线粒体基因的转录; ;（一）mtDNA具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 ;线粒体的半自主性;（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同;（三）mtDNA为母系遗传;mtDNA的母系遗传;（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。; 异质性(heteroplasmy):由于mtDNA突变率极高，使得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫杂质性。 同质性(homoplasmy):同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，也称做纯质性。 机制：杂质性细胞经过有丝分裂和减数分裂，随机分离到两个子细胞中的突变型??野生型mtDNA的比例发生改变，分别向纯合突变型和纯合野生型漂变，经过无数次分裂后，细胞达到纯合型。;复制分离：随机分配导致mtDNA异质性变化的过程。;遗传瓶颈效应：10万→2～200;; （五）mtDNA具有阈值效应的特性 线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。 ; 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。 不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。 ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。;（六）mtDNA的突变率极高 mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。 ; mtDNA的突变率比核DNA高10～20倍。 高进化率造成mtDNA在个体和人群中序列的极大不同。这样，许多不同的中性至中度有害的突变固定存在于多种人群中，且高度有害的突变不断增多。但有害的突变会被不利选择而消除，故线粒体遗传病表型尽管不常见，突变的基因型却很普遍。;第二节 mtDNA突变与人类疾病;一、线粒体遗传病的突变类型 1.碱基突变 错义突变: 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。 蛋白质生物合成基因突变: 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。 ;2.缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般