第九章_镇静催眠药和抗癫痫药 ppt课件.ppt

第九章 镇静催眠药和抗癫痫药（Sedative－hypnotics and Antiepileptics ） 第一节 镇静催眠药 苯二氮卓类 非苯二氮卓类 其它 一、发展历史 二、苯二氮卓类药物 (Benzodiazepines) 结构分类 N上的O和脒的结构都不是活性必要部分 5位芳环上引入Cl,F；7位引入NO2可使作用增强 代谢研究：去甲基和氧化 1,2位骈入三氮唑、咪唑 4,5位骈入四氢噁唑环 以噻吩环代替苯环 构效关系 A环部分 B环部分 C环部分 作用机制 与中枢的γ－氨基丁酸（GABA）的功能有关 GABA介导了大约40%的抑制性的神经传导 GABA受体亚型：GABAA 、GABAB 和GABAC。其中脑内主要是GABAA受体 GABA受体是一种糖蛋白，由α、β、γ、δ和ρ五种不同的亚基，围绕组成中空的氯离子通道 GABAA受体-Cl-通道-苯二氮卓受体 药物占据受体时，可促进GABA与受体结合而使Cl-通道开放的频率增加，而出现镇静、催眠等作用——GABAA受体激动剂 减少或拮抗GABA的合成，催眠作用下降 GABA有两种构型（伸展型、环形——活性构象） 氮卓环与环形GABA类似，有可能相互影响，产生抑制 体内代谢 母核的合成 地西泮的合成 三、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 BZ与BZR结合无受体亚型的选择性，有耐药性、停药后反跳现象、依赖性、精神运动损失等 第三代镇静催眠药 结构类型： 咪唑并吡啶类 吡咯酮类 （一）咪唑并吡啶类 吡唑并嘧啶 ω1受体 的强效激动剂 优点：半衰期短、疗效好、副作用小、无明显耐药性、依赖性、精神运动损伤 吡唑坦的代谢 （二）吡咯酮类 首个上市药物 选择性（ω1受体 ） 右旋体——短效催眠作用，左旋体——毒副作用（长期用药突然停药→戒断症状） 四、其它类药物 氨基甲酸酯类 喹唑酮类 醛类 褪黑激素受体激动剂 第二节 抗癫痫药（Antiepileptics） 癫痫发作：突然性、短暂性、反复性 病因：脑灰质神经元群过度放电 症状表现：全身性发作、部分性发作、非典型发作（大发作、小发作、神经运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态） 结构分类 （一）巴比妥类及其同型物（乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类） （二）二苯并氮杂卓类 （三）脂肪羧酸类 （四）GABA类似物 （五）其他 （一）巴比妥类药物（Barbiturates） 化学结构与分类：取代丙二酸+脲素→环状酰脲 常见的巴比妥类药物 作用机理 通过阻断脑干网状结构上行激活系统的传导机能，使大脑皮质细胞从兴奋转入抑制，而产生镇静作用——抗去极化阻断剂 与GABA受体－Cl-通道大分子表面的特殊受点作用，使复合物的构象发生改变，影响与GABA偶联的Cl-通道的传导，延长氯离子通道的开放时间，延长了GABA的作用 具有解偶联氧化磷酸化作用，可降低脑中的氧化代谢过程而使脑的兴奋性活动功能降低，具有弱的抗焦虑作用 能抑制电子的传递系统，抑制脑内Carbonic anhydrase酶的活性 构效关系及体内代谢 结构非特异性药物——作用的强弱和时间长短 酸性解离常数对药效的影响：C5位上的取代——两个H必须同时被取代 油水分配系数对药效的影响：C4-8；C2－氧的改变；1位N原子上的改变 代谢过程对作用时间的影响 体内代谢 C5位取代基的氧化、N-脱烷基、2-脱S、水解开环——脂溶性下降、脑内浓度降低而失活 C5位不同的取代基的代谢速度不同，对药物的作用时间长短产生影响： 1）当为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和醇 理化性质及稳定性 弱酸性 成盐性 水解性 弱酸性 pKa1~ 8；pKa2 ~12 C5位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降 C2硫代则酸度增大 N-CH3取代酸度下降 与重金属离子成盐 水解性 合成通法 苯巴比妥的合成 （二）巴比妥类同型物——乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类 控制全身强直阵挛性发作及部分发作 减少Na+内流；增加脑内GABA含量 失神性小发作 对大发作效果不佳，常用于小发作 二、二苯并氮杂卓类 广谱，除对失神性发作 激活外周BZR，阻断钠通道 代 谢 三、脂肪羧酸类 不含氮的广谱抗癫痫药 毒性低，副作用小 对各种现有药物难控制的顽固癫痫效果好 四、GABA类似物 不可逆抑制GABA氨基转移酶 治疗指数高、较安全 对酶具有明显的立体选择性，（S）-异构体 拟γ-氨基丁酸药 强亲脂性，促使药物向脑内分布 本身及活性代谢产物都可直接作用于GABA受体 肝脏毒性较大 其它类 吡喃果糖的衍生物 多重作用（双电压激活钠通道状态的依赖性阻滞作用、阻滞谷氨酸受体、增强γ-氨基丁酸活性等） 适用于部分性发作、全身性发作