临床肿瘤学精品教学（汕头大学）11抗恶性肿瘤药课件.pptVIP

蛋白质合成 细胞 有丝分裂 嘌呤前体 嘧啶前体 肌苷酸 鸟苷酸 腺苷酸 尿苷酸 胞苷酸 脱氧 尿苷酸 脱氧 鸟苷酸 脱氧 腺苷酸 脱氧 胸苷酸 脱氧 胞苷酸 阿糖胞苷 抑制DNA多聚糖 × 紫杉醇类 促进微管聚合 羟基脲 抑制核苷酸还原酶 × 长春碱类 抑制微管聚合 喜树碱类 鬼臼霉素衍生物 抑制拓扑异构酶 × 三尖杉生物碱类 干扰核蛋白体功能 × × L-门冬酰胺酶 水解门冬酰胺 氨基酸 巯嘌呤 抑制嘌呤核苷酸互变 × × × 氨甲喋呤 抑制二氢叶酸还原酶 × 氟尿嘧啶 抑制胸苷酸 合成酶 × 蒽环类抗生素放线菌素Ｄ 嵌入DNA干扰转录过程 博来霉素 DNA单链断裂 烷化剂顺铂丝裂霉素 与DNA交联双链破坏 Cytostatics(细胞生长抑制剂): alkylating agents and cytostatic antibiotics (1), inhibitors of tetrahydrofolate synthesis (2), antimetabolites (3) Targeting of Antineoplastic Drug Action 细胞毒类抗恶性肿瘤药存在的问题 对大多数恶性瘤疗效仍不高 毒性大：选择性低 耐药性：化疗失败 毒性反应 近期毒性 共有毒性反应：出现较早，发生于增殖迅速的组织 骨髓抑制：血细胞寿命越短，越容易减少；↓白细胞＞血小板＞红细胞 消化道反应：恶心、呕吐 脱发：戴冰帽 特有毒性反应：较晚，长期大量用药，累及心、肾、肝等重要脏器 心脏毒性：多柔比星 呼吸系统毒性：博来霉素 肝脏毒性：L-门冬酰胺酶、放线菌素Ｄ、环磷酰胺 肾和膀胱：环磷酰胺、顺铂 神经毒性：长春新碱；顺铂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶 变态反应：多肽类或蛋白质， L-门冬酰胺酶、博来霉素 毒性反应 远期毒性：长期生存患者 第二原发恶性肿瘤： 化疗药物有致突变和致癌的慢性毒性反应，尤其是烷化剂 不育和致畸 影响生殖细胞的产生和内分泌功能 Chemotherapy of tumors: principal and adverse effecs 耐药性(resistance) 天然耐药性(natural resistance) 获得耐药性(acquired resistance)： 多药耐药性(multidrug resistance, MDR): 细胞膜上出现P-糖蛋白(P-glucoprotein)，药物外排泵 耐药性的遗传基础 突变 分裂次数越多（瘤愈大），耐药株出现机会愈大 耐药性的生化机制 肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少、灭活降低、外排增加等) 受体或靶酶改变 代谢途径改变 DNA修复增加等 Mechanisms of Cytostatic Resistance Distinctive Toxicities of Some Anticancer Drugs Toxicity Drug(s) Renal Cisplatin,* methotrexate Hepatic 6-MP, busulfan, cyclophosphamide Pulmonary Bleomycin,* busulfan, procarbazine Cardiac Doxorubicin, daunorubicin Neurologic Vincristine,* cisplatin, paclitaxel Immunosuppressive Cyclophosphamide, cytarabine, dactinomycin, methotrexate Other Cyclophosphamide (hemorrhagic cystitis); procarbazine (leukemia); asparaginase* (pancreatitis) *Less Bone marrow suppression – “marrow sparing” Modes of Resistance to Anticancer Drugs Mechanism Drugs or Drug Groups Change in sensitivity (or ↑ level) or ↓ binding affinity of target enzymes or receptors Etoposide, methotrexate, vinca alkaloids, estrogen androgen receptors Decreased drug accumulation via ↑ expression of glycoprotein transporters, or ↓ permeability Methotrexate, alkylating agent