第二十章 新药的研究和的设计DRUG DISCOVERY AND DESIGN.ppt

 第九章 新药研究和设计  Drug Discovery and Design 新药研究  先导化合物的发现(Discovery of Lead compound) 新药开发的基本途径与方法之一 药物分子设计（Molecular drug design）是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities)的分子操作。 药物分子设计（Molecular drug design） 是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities)的分子操作。 新药的药物化学的研究分为两 个阶段 先导化合物的发现(lead discovery) 先导化合物的优化(lead optimization)。 先导化合物 又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。 也是药物设计的一个必备条件。 先导化合物的主要来源有如下几个方面 一、天然产物：从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主要的来源。 1、青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。 经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。 2、紫杉醇商品名为Taxol(泰素) 3、美伐他汀（Mevastation） 二、 以现有药物作为先导物1、由药物副作用发现先导化合物 治疗糖尿病的药物 2、通过药物代谢研究得到先导物： 3、 以现有突破性药物作先导 三、 用活性内源性物质作先导化合物抗肿瘤药 四 、 利用组合化学和高通量筛选 得到先导化合物 组合化学（Combinnational Chmistry） 也被称为非合理药物设计（Irrational Drug Design） 组合化学定义 是采用构建大量不同结构的化合物库，通过高通量筛选（High-Throughput Screening），找出具有生物活性的先导化合物，这样所获得化合物数量是巨大的。 * 一、有机药物的化学结构与药效关系 二、新药发现的途径和新药设计 三、前药原理 一、有机药物的化学结构与药效关系 The Relation Between Chemical Structure and Activity of Organic Drugs 为什么要进行构效关系研究 进行构效关系研究的意义 认识药物与机体的作用规律。 发现新药。 根据药物在分子水平上的作用方式， 可将药物分为以下两类： 一、有机药物的化学结构与药效关系 特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug) 活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互作用有关 药物 非特异性结构药物（少数）（Structurally Nonspecific Drug) 与化学结构关系较少，主要受理化性质影响 药物和受体 特异性结构药物 一、有机药物的化学结构与药效关系 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质） 药物与受体的结构互补，可结合成复合物； 药物或拟似天然的底物产生效应， 或拮抗天然的底物 非特异性结构药物 不与受体结合 特异性结构药物 与受体结合 二者区别的本质 (一) 药物产生药效的决定因素 1、药剂相和药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达 作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度） 2、药效相的影响: 在作用部位与受体形成复合物， 产生生物化学，生物物理变化。 一、有机药物的化学结构与药效关系 (二) 理化性质对药效的影响 （1）药物必须通过生物膜转运。 （2）药物的通过能力由其理化性质及分子结构决定。 （3）对于非特异性结构药物，活性主要受理化性质的影响。 1、溶解度、分配系数对药效的影响 (二) 理化性质对药效的影响 脂水分配系数P (lgP) 脂水分配系数P的测定：一般用正辛醇作有机相 （1）可与被测药物形成氢键，性能与生物膜相似； （2）化学性质稳定； （3）本身无紫外吸收，便于测定药物的浓