HGF因子与受体c-Met在肝再生中的作用机制综述.doc

HGF因子与受体c-Met在肝再生中的作用机制综述 　　肝脏作为人体的重要器官,具有合成、解毒、代谢、分泌、生物转化以及免疫防御等功能。当肝脏受到各种因素(如病毒、酒精、药物等)作用引起严重损害后,会造成肝细胞大量坏死,导致上述功能发生严重障碍而出现肝衰竭(liverfailure),其原因在亚洲国家以病毒(尤其是HBV)感染多见,而在欧美国家则以药物和毒性物质中毒为主。肝衰竭的形成机制有细胞代谢紊乱学说、免疫反应学说、内毒素二次打击学说、微循环障碍学说等等,部分解释了肝功能衰竭的发病机理,但无论是哪一种学说,在肝衰竭的治疗过程中,如何促进肝细胞再生是挽救肝功能的关键。肝细胞生长因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)为一种小分子多肽物质,具有促进肝细胞再生和抑制肝细胞凋亡的功能,作用机制是通过与其受体c-Met形成信号通路,影响着肝细胞再生的微环境(microenvironment)形成。肝细胞受损时,HGF的合成和分泌会增加,血清HGF的升高,可作为肝脏受损的检测指标之一。肝再生(liverre-generation,LR)是一个受精密调控、非常复杂的多重细胞进程,部分肝切除(partialhepatectomy,PH)或肝损伤后,肝细胞数量急剧减少,各种反馈信号刺激处于G0期的肝细胞进行增殖,残肝细胞通过细胞增殖由基本不生长状态转变为快速生长状态,以补偿丢失、损伤的肝组织和恢复肝脏的生理功能。但肝再生并非是切除的肝脏重新生出,而是由剩余的肝叶代偿性的增大直至恢复原有肝的质量和体积,恢复后肝细胞的再生根据肝脏的重量与个体体重比例来决定再生是否停止。因此肝再生被分为启动、增殖和终止三阶段,各个阶段参与调控的细胞因子均不同,其再生的启动是由于肝损伤后肝微环境发生了改变,启动了再生的分子调控机制和多条信号通路,包括HGF与其受体c-Met形成的信号HGF/c-Met,参与调控对死亡受损细胞的清除和对损伤较轻细胞的修复以及通过存活细胞的增殖来实现肝的再生。因此,促进肝再生的细胞内、外信号的研究,对于如何将已损害的肝微环境转变成有利于其再生的微环境,从而能够促进肝再生,减少对肝移植的需求来挽救更多的功能严重受损和衰竭的肝脏,是目前肝再生的研究趋势和热点。 　　1、HGF及受体c-Met的分子结构和生物学特性 　　1.1HGF的结构和生物学特性 　　HGF由位于人类第7号染色体长臂(7q21.1)的hgf基因编码,其结构实质是含728个氨基酸的肝素结合糖蛋白。 　　HGF包含了6个结构域:氨基末端结构域、4个Kringle结构(扣环结构)域、类丝氨酸蛋白酶结构域(SPH)。HGF在体内以单链前体被合成,在蛋白水解酶作用下水解成有活性的双链分子,成熟的HGF(活性形式)在非还原状态下由30kD的α链和60kD的β链经一对二硫键连接而成的异二聚体,具有活化c-Met的功能。其中,4个Kringle结构域与纤溶酶原结构相似;而类丝氨酸蛋白酶结构域(SPH)与扩散因子(ScatterFactor,SF)有同源性,由同一基因编码,这种结构的特异性可能与HGF的促细胞运动作用有关。 　　HGF最早是1984年由Nakamura等人发现从肝脏70%切除后的小鼠模型血浆中提取出来的一种能促进肝细胞DNA合成与增殖的细胞因子,因其能刺激原代培养中肝细胞的生长和合成,故将其命名为HGF。多种器官组织如肝、肺、肾等都可以产生HGF,但主要由间质细胞产生。在肝内,HGF可由Kupffer细胞、血窦内皮细胞和肝星状细胞产生,而肝实质细胞不产生HGF。HGF能刺激肝细胞的DNA合成,且在肝再生过程中起重要作用,它是目前已知的最强的肝再生促进剂(Promoterofliverregeneration),具有促进细胞增殖和细胞保护作用。 　　1.2c-Met受体的结构和生物学特性 　　c-Met位于人类7号染色体长臂(7q31)。c-Met胞外域具有1个SEMA域和1个花柄样结构,前者由β螺旋组成,后者由4个Ig区构成,二者被一个小的富含胱氨酸的区域(CR)分离。此外,c-Met还有一个富含半胱氨酸的模体(motif)和1个羧基末端的序列构成,称为c-Met相关序列(MRS),组成了该传导信号的下游。 　　c-Met受体是其编码的跨膜蛋白,由50kD的α链和145kD的β链经二硫键相连形成的异二聚体蛋白,α链位于细胞外,β链跨膜存在,并有酪氨酸激酶位点,属型酪氨酸激酸酶受体,通过酪氨酸磷酸化诱发信息传导。1984年,Cooper等在研究人骨肉瘤Hos细胞系时,克隆出了一个具有转化活性的片段,定名为c-Met。1987年,Park等报道了c-Met的cDNA序列,并确定c-Met属于酪氨酸激酶家族。1991年,Bottaro等研究证实了HGF和c-