骨质疏松机制与治疗药靶.pptx

骨质疏松的机制 和治疗药靶;一、破骨细胞与骨头吸收;破骨细胞的生成;RANK 信号通路;NFATc1破骨细胞分化的主要转录因子;RANKL/RANK/OPG系统;Wnt信号与骨吸收;破骨细胞的激活;二、成骨细胞与骨形成; Runx2 是成骨形成必需的转录因子;剌激成骨细胞分化的生长因子;Wnt信号通路;DDK1抑制Wnt信号;Wnt 3a、5a、7b 和10b 等Wnt分子与 Ihh共同捉进成骨细胞的分化 DKK1 抑制成骨细胞生成，使发育过程向脂肪生成方向发展。 β-catenin/TCF1通过诱导骨头主要发育蛋白Runx2表达，承担促进早期成骨细胞谱系的义务，而DKK1 通过Wnt信号通路抑制 Runx2 表达 Runx2促进次级骨头发育主要转录因子Osterix (Osx) 的转录活性（旁边标注的是普系特异性的表型标记物） 激活Wnt信号通路，能上调OPG表达，抑制RANKL表达 ;非经典 Wnt 通路 通过Ca2+-CaMkII-TAK1- TAB2-NLK 信号抑抑制PPAR-γ 的转录活性，促进成骨细胞生成，Wnt5a 激活NLK，生成一个共抑制复合物，使PPAR-γ失活，;TGF-β家族信号通路;BMPs 属于TGF-β超级家族;三、骨细胞;四、骨头重构的三个阶段;启始阶段 早期 的始发阶段，破骨细胞前体的募集 在骨表面上骨衬细胞下，破骨细胞分化 转换阶段(c) 多核的破骨细胞进行骨吸收，诱导成骨细胞分化。 (d)破骨细胞在骨吸收陷窝内凋亡 终止阶段(e) 成骨细胞生成和骨细胞的产生 (f) 进入静态;骨重构发生于对不同剌激的响应：骨微裂、失去机械负荷、低血钙、激素和细胞因子变化等;过渡阶段;红色的是正在临床应用或还在临床研究的，绿色为可能的靶;;骨重构过程中的偶合刺激因子和抑制因子;ephrins/Ephs重要的偶合因子;终止阶段;骨吸收与骨形成不平衡相关疾病;五、骨质疏松;骨质疏松的诊断;双能量X-射线 (DXA) 是骨质疏松诊断的金标准，用骨矿物质密度指数T-score来表示;六、骨质疏松治疗靶点和药物;抗吸收治疗;治疗的靶点及药物; Src tyrosine kinase 抑制剂，如：Saracatinib， Src kinase 的ATP竞争抑制 剂 Wnt抑制分子： sclerostin 和 Dkk-1 是可能的靶点。抑制它可以促进骨形成。如： Sclerostin antibody（Romosozumab） Dickkopf-1 antibody (BHQ-880) RANKL 拮抗剂，如：RANKL的抗体Denosumab ;可能的靶???; Vitamin K 调节骨钙素osteocalcin 的 γ－羧基化，有利于结合到矿物磷灰石上。 Activin A 激活素A, 通过 Smad通路，促进破骨细胞生成，抑制成骨细胞分化。拮抗剂 Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) 抑制Wnt信号通路的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，抑制剂 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) 能将皮质酮转化成对骨有害的皮质醇，抑制剂 PPARγ 转录因子，将前体细胞分化的脂肪细胞，抑制它可以促进前体细胞分化成成骨细胞还不是脂肪细胞。其抑制剂对糠尿病骨质疏松可能更有吸引力 semaphorins (Semas) 信号素通过与破骨细胞和间质前体上的神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1）相互作用，Sema3A能抑制破骨细胞的形成和成骨细胞的分化。 Bone morphogenetic proteins (BMPs) Glucagon like peptide 2 (GLP-2) 抑制PTH分泌;七、骨、肾和淫羊藿;BMP-7能刺激成骨细胞的增生和分化，影响骨细胞的活性（是否受FGF23 调节不明） Calcitriol（生理水平）激活成骨细胞中的VDR受体，通过调节RANKL–OPG直接影响骨细胞生成和活性。但是，如高生理水平对骨头是有害的。 PTH, 能促进破骨细胞形成 ;调节Klotho表达的药物筛选;如何做中药的抗骨质疏松的研究;淫羊藿黄酮的抗骨质疏作用;THANK YOU