与癌性贫血课件.ppt

产生癌性贫血的原因 贫血 溶血 急慢性出血 骨髓被肿瘤组织细胞所浸润 营养缺乏致红细胞成熟障碍 化疗对骨髓的抑制 慢性疾病性贫血 癌性贫血 慢性病贫血( anemia of chronic disease, ACD)是一组由慢性感染、炎症、肿瘤和创伤等导致机体铁代谢紊乱所致的贫血 临床表现为轻至中度贫血 癌性贫血 慢性疾病性贫血 血浆高水平的hepcidin 慢性病贫血 （ACD） 低铁血症 (血清铁降低) 癌性贫血 病理生理 特征 发病机制 骨髓对促红细胞生成素(EPO)反应性降低 幼红细胞铁利用障碍 红细胞寿命缩短 癌性贫血 慢性疾病性贫血 研究发现，ACD患者可能由于单核-巨噬细胞系统激活导致红细胞破坏增加。 在红细胞破坏增多的情况下，EPO代偿性增高，刺激红系造血。 癌性贫血 慢性疾病性贫血 ACD患者骨髓对EPO反应性降低，或者代偿性生成程度相对低于贫血程度，影响了骨髓红系代偿性造血能力。 癌性贫血 在慢性炎症或感染的情况下，各种致炎性细胞因子增强单核-巨噬细胞系统的活性，不仅导致红细胞破坏增加和寿命缩短，并可能直接或间接抑制EPO产生，降低幼红细胞对EPO的反应性，使EPO水平相对不足(相对性抵抗) 。 有文献报道, rhEPO可以抑制正常小鼠肝脏hepcidin mRNA的表达 EPO水平的降低间接提高了hepcidin水平的升高 癌性贫血 慢性疾病性贫血 癌性贫血 慢性疾病性贫血 肿瘤微环境 在多种肿瘤，尤其是上皮来源的肿瘤及其周围基质内，都能找到多种不同的白细胞，如吞噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞等，这些炎症细胞及其分泌的炎症因子组成的肿瘤微环境，对肿瘤细胞的增生、生存、转移都起到重要作用。 炎症情况下，单核-巨噬细胞激活诱导产生大量IL-6，其通过IL-6 /STAT3信号路径调节hepcidin大量分泌。Hepcidin由于阻断单核-巨噬细胞系统的铁释放及干扰肠道的铁吸收在ACD发病过程中起着关键作用 。 癌性贫血 慢性疾病性贫血 癌症 Hepcidin 贫血 Hepcidin与癌性贫血 肿瘤（上皮来源） 及其周围基质 白细胞（吞噬细胞、中性粒细 胞、浆细胞、肥大细胞及淋巴细胞） 炎症因子（IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α） 肿瘤微环境 IL-6/STAT3途径 Hepcidin ↑ 膜铁转运蛋白（ferroportin）↓ （小肠粘膜细胞、巨噬细胞） 结合 单核-巨噬细胞系统铁释放障碍 血清铁↓ 慢性病贫血（ACD） 肝腺瘤 分泌 急慢性炎症 单核-巨噬细胞系统活性增强 促红细胞生成素（EPO）↓ 红细胞破坏增加 寿命缩短 抑制 结语 研究Hepcidin 对于研究与铁稳态失衡有关的疾病有重要意义, 尤其是癌症性贫血有其特殊的意义，因此怎样检测并且验证肿瘤与hepcidin之间的关系，为临床诊断和研究提供依据，如何找到通过抑制hepcidin达到治疗癌症性贫血，是未来需要努力的方向。 谢谢！！ * * * Hepcidin与癌性贫血 主讲人：陈倩 Hepcidin 具有广泛的抗细菌、真菌和原生动物的活性 通过抑制肠道铁的吸收和巨噬细胞及衰老红细胞铁的释放降低机体铁的水平从而在机体铁代谢平衡中起着重要作用 参与遗传性血色素沉着、感染性贫血及缺铁性贫血等多种铁代谢紊乱疾病的发病机制 其表达主要受体内铁水平、炎症及红细胞生成影响 Hepcidin 2000 年 Krause A 等 2001 年 Park CH 等 血液分离 肝脏表达的抗菌多肽 (LEAP-1) 尿液分离 命名为Hepcidin Hepcidin 体内表达分布 基因表达调控 分子结构特点 铁代谢调节机制 Hepcidin 人类Hepcidin 基因定位于l9 号染色体(19q13. 1) ，有3个外显子和2 个内含子，其中第3 个外显子编码了hepcidin的氨基酸序列, 基因和转录后mRNA 长度分别为2. 5 、0. 4 kb ,3′- 或5′- 端未翻译区均无铁效应元件。 Hepcidin 基因5′- 端上游具有转录因子CAAT 增强子结合蛋白、核因子2kB 和肝细胞核因子的结合位点。 三种成熟Hepcidin 分子的编码序列均位于3 号外显子上。 分子结构特点 Hepcidin 人类的Hepcidin 来自于一个含 84 个氨基酸前多肽的C-末端，富含半胱氨酸，在肝脏中合成前体，经不同剪接生成3 种成熟小分子多肽(Hepcidin20、22 和25) ，继而分泌到血液中并最终经肾脏排泄各种 Hepcidin 小分子多肽中 8 个半胱氨酸残基间形成4 个链内二硫键，分子呈发夹结构 分子结构特点 Hepcidin 肝脏