白细胞介素-的研究进展.docVIP

白细胞介素-2的研究进展 细胞因子是由多种细胞分泌的小分子蛋白的总称，具有调节细胞生长、免疫应答和参与炎症反应等多种生物学功能，而白细胞介素-2（IL-2）即是其中一种。1976年Morgan等在小鼠脾细胞上清液中首次发现有一种能促进和维持T细胞体外生长的因子，并称其为T细胞生长因子（TCGF）,1979年被正式命名为IL-2.随后有关IL-2的应用研究取得了突飞猛进的发展。 1.白细胞介素-2及其受体 1.1白细胞介素-2结构 天然hIL-2在体内主要由活化的I型辅助淋巴细胞(THl细胞)分泌，除此之外，B细胞、NK细胞及单核－巨噬细胞亦能产生IL-2。 IL-2为分子量约为15.5kDa的糖蛋白，pI在6.6~8.2。成熟的IL-2分子由153个氨基酸肽链N端剪掉20个氨基酸残基的信号肽后剩下的133个氨基酸残基组成，它与其它的细胞因子在序列上无同源性。翻译后加工的过程还包括第三位Thr位点的糖基化和二硫键的形成。蛋白链中有三个半胱氨酸残基(Cys)，位于第58、105和125位。58位和105位半胱氨酸残基结合形成二硫键，使肽链折叠，125位半胱氨酸残基游离。研究者发现将125位游离的半胱氨酸残基突变为丝氨酸或丙氨酸时，仍具有生物活性，且不会与第58位半胱氨酸残基形成错误二硫键，增加了IL-2的稳定性，同时也消除了由第125半胱氨酸残基造成的二聚体，但是这样新型IL-2容易产生抗体，这是一大不足之处。IL-2肽链折叠后才呈现活性，直链是无活性的，正确的二硫键对于IL-2活性的保持是必需的，但糖基化却与活性无关。 IL-2的二级结构有4个α螺旋区和一对β反平行折叠，各螺旋相互折叠使IL形成球状蛋白分子。磁共振 (NMR)确定IL-2的四个α螺旋，分别为A、1l-29．B、53-73，C、81-97，D、116-131。对IL-2的α螺旋结构研究结果说明α螺旋的破坏对其生物活性必定有影响。另外，IL-2与其受体结合需要酸性基团(Asp)，而较长的疏水侧链基团则妨碍这种结合，使其活性降低，甚至完全丧失。在生物学活性上，IL-2的氨基端和羧基端对于其结构和活性都起到关键作用。 1.2 白细胞介素-2受体（IL-2R）结构 IL-2通过与细胞膜上的IL-2受体(IL-2R)结合来发挥其生物活性。IL-2R受体是一个复合体，由α链(55kd)，β链(75kd)和γ链(64kd)组成，3条链都有相似???度的外部控制区和不同的血浆控制区。β链的内部控制区最大(286个氨基酸残基)，而α链的最小(13个氨基酸残基)。Α链不具备信号传递功能，β和γ都属于I型细胞因子受体超家族，它们同时负责信号传递功能。只有在3条链同时存在时，IL-2才能与IL-2R以高亲和力结合[Ka（解离系数）=10pmol/L]。只有β和γ链的表达而失去α链的细胞．能够进行信号转导，但只能以中度亲和力与IL-2结合(Ka（解离系数）=1nmol/L)。只表达α链的细胞以低亲和力与IL-2结合，且无法进行细胞的内信号转导。γ亚基不单独与IL-2结合。高亲和力IL-2R主要存在于活化的T，B淋巴细胞及NK细胞，在人类外周血中约108个；大约90％NK细胞(静止状态)表达低水平的CD56抗原及中等亲和力IL-2R，约l06个。静止状态的巨噬细胞亦表达中等亲和力IL-2R，低亲和力IL-2R仅表达在静止状态的T细胞。 IL-2R有两种存在形式，一种是与细胞膜结合的IL-2R(mIL-2R)。另一种是IL-2R释放到血液及其他体液中成为可溶性形式(sIL-2R)。当 IL-2Rα 从细胞膜上经酶解脱落后进入血液，就形成了可溶性 IL-2R( sIL-2R) ，sIL-2R可与mIL-2R竞争结合IL-2，使得活化T细胞周围的IL-2减少，减弱机体的自分泌效应，抑制已活化的T细胞克隆性扩增，发挥类似“封闭因子”的作用。sIL-2R释放量与T细胞激活程度及膜受体表达率有关，因此，sIL-2R被称为是T细胞介导免疫反应的标志。 IL-2R的表达受IL-5和IL-6的调节，还受IL-2R/P55诱导因子，IL-2R诱导因子和IL-2Rα链抑制活性的调节。IL-2受体不仅能与IL-2结合传递信号，还能与其他的细胞因子发生作用。IL-2Rα亚基只与IL-2产生特异性结合，β链是IL-15受体重要的成员，而γ链则是IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体复合物的一员。所以，IL-15R中含有β和γ两个亚基，IL-15对靶细胞能产生高度相似的生物活性。 2. IL-2的生物学活性 IL-2的生物学活性有一大特点：不同种属的IL-2的生物学活性呈现下行性，即沿种系谱向上有约束性，向