聚乙二醇支载杂环合成.docVIP

浙江大学博士学位论文 第三节聚乙二醇支载杂环化合物库的液相合成 杂环化合物是具有药理活性的一类有机分子化合物，富含于天然产物和临床药 物分子中，因此是一类非常重要的化合物，目前液相合成方法已日益成为合成多样 性杂环化合物库的有效手段。 1.3.1四元杂环化合物库的合成 C。221小组〔25]首次液相合成了一个p一内酞胺的化合物库，如图1.16。他们首先 用丁二酸配修饰PEG的连接基团，引进了新的反应基团芳胺，芳胺与各种醛反应获 得了PGE支载的亚胺，，然后跟多种烯酮发生Stuadinger〔2+2〕环加成反应，经温 和的酸性或碱性条件可以顺利实现从聚合物上解离，最后得到13种顺反异构的p- 内酞胺，总产率30%一56%。后来，他们t26]探讨了用三辛胺代替三乙胺作碱液相合 成p一内酞胺，该方法产物更容易纯化且纯度更高。在此基础上，Cozzi小组〔川继续 用另一种修饰的PGE基团，跟旋光活性的醛反应得到了PGE支载的手性亚胺，再经 Satudinger「+22]环加成反应，研究了手性诱导试剂对p一内酞胺的立体选择性， 最后，用硝酸饰钱(CAN)把产物从聚合物上解离，得到氮无取代的p一内酞胺，并 确定了顺反产物的绝对构型，如图1.17。 我们课题组〔2]s最近报道了一个液相合成高立体选择性的反式p一内酞胺的新 方法，如图1.18。PGE支载的各种亚胺在锌粉存在下，与带有辅助试剂的。一溟代 酞胺发生「2+2〕环加成反应，期间经过了一个六元环过渡态的空间优势构象排列， 得到了一系列反式p一内酸胺，从PGE解离后的粗产物经’H一NMR测定，反、顺式产 物比都大于98:2，产率有81一93%，纯度81一93%。 1.3.2五元杂环化合物库的合成 烯和炔的1，3一偶极环加成反应是构建五元杂环的重要方法，溶液相和固相1， 3一偶极环加成反应都有很多报道。NorriS等〔291首次报道了PGE支载的1，3一偶极环 加成反应，如图1.19。修饰的PGE支载的端炔与各种单糖类衍生的叠氮化合物可顺 利地进行环加成反应，在热乙醇中用硼氢化钠还原酷基可以从PGE上解离可获得 良好产率的区域异构的三氮哇产物。后来，他们〔30]扩展到把糖基叠氮化合物负载到 EPG上，然后与各种端炔进行环加成反应，又获得了不同取代基的区域异构的三氮 哇产物。 近来，Moltnei小组〔川也研究了PGE支载的叠氮与一些炔偶极子的环加成反应， 酸解得到了区域异构的氮无取代基的三氮哇衍生物，并测定了区域异构化产物的比 率，如图1.20。 毗哇琳是天然产物、感光材料、现代药物和农药中最常见的结构成份之一，具 有多种重要的生理活性。我们课题组〔32〕报道了PGE支载的毗哇琳平行一锅法合成， 如图1.21。从3种芳香醛和3种芳香脐缩合得到的踪，不经纯化直接用氯胺T(CAT) 氧化原位产生的睛亚胺与二种PGE支载的丙烯酸酷进行一锅法「3+2〕环加成反应， 甲醇钠催化酷交换从PEG切割产物，获得了一个18元模型毗哩琳化合物库(3x3 xZ)，环加成反应是区域专一的，产率69一91%，气相色谱检测纯度达91一100%， 该方法简易可行。 Gaarnti i等〔刘研究了睛亚胺环加成到PEG支载的丙烯酞胺的反应，也是区域专 一高产率得到毗哇琳衍生物，如图1.22。他们同时还报道了PGE支载的手心丙烯酞 胺对1，3偶极环加成立体选择性的诱导效应，发现诱导效果并不明显，d_r值仅53: 47。 我们课题组〔34]用丁二酸配修饰的PGE连接炔丙醇和烯丙醇，分别跟各种氯代肪 在有机碱存在下发生「+32]环加成反应，从PGE碱式切割后以优良产率和高纯度获 得了异嚷哇和异嚷哩琳两个化合物库，如图1.23。Jnada小组〔35〕利用Mukaiymaa[3+2」 环加成的方法研究了PGE支载的硝基烷烃，在苯基异氰酸酷存在下跟甲基乙烯基酮 的环加成反应，得到了PEG支载的异嗯哇琳，后者经酶催化酮基立体选择性还原和 轻基选择性酞化，然后从PGE解离获得了旋光纯的异嗯哇琳衍生物，这是合成天然 产物BryostatinsCZ厂e27片断的中间体。 陈祖兴小组〔36]最近报道了PGE支载的氮荀库的合成，如图1.24。PGE支载的原 位产生的毗咤叶立德在温和的条件下可与贫电子烯烃和炔烃发生「3+2」环加成，从 EPG解离可以高产率(81一90%)得到氮荀衍生物库，这是一类有潜在高生理活性 的杂环化合物。 Janda等〔37j用PEG为支载体合成了一系列的3一取代氨基咪哇琳一2，4一二酮，它 具有稳定的五元环结构，R‘，RZ为两个可变位点，通过同步环化解离反应可保持C一5 的立体构型保持，如图1.25。 usn等〔38〕报道了微波促进的液相组合合成1，3一二取代乙内酞脉库，如图1.26。 在微波辐射下，氯乙酞氯负载到PGE上，