抗菌药物的合理应用及细菌耐药研究进展陈欣课件.ppt

* * * * * * * * 外排泵是将某些化学物质移出细菌细胞的蛋白。它们在铜绿假单胞菌对抗生素的天然和获得性耐药中发挥主要作用。28 不象其它的碳青霉烯类抗生素，如美罗培南，亚胺培南不是外排泵的底物。28,30 MexAB-OprM系统，最普遍的外排泵系统，已经被证实可以导致体外对美罗培南的耐药，但不对亚胺培南耐药。25,28-31 在抗生素治疗过程中，体内出现的过度表达MexAB-OprM主动外排泵系统的铜绿假单胞菌的多药耐药变异株会导致治疗失败。26,32 MexAB-OprM系统可以诱导对其它抗生素的交叉耐药，例如氟喹喏酮类，青霉素，头孢菌素，大环内酯和磺胺类药。25,28-31 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 嗜麦芽窄食单胞菌感染 首选 复方新诺明 候选 替卡西林-克拉维酸 氨曲南 环丙沙星 替卡西林/克拉维酸与氨曲南联用，有协同作用，但未见联用报道。 　　　　新喹诺酮类（如左氧氟沙星、加替沙星），可试用于复方新诺明失败或不适合应用的病例。成功与治疗者均有报道。 多种机制耐药的处理 碳青霉烯类耐药机制，往往是几种机制共同作用的结果。 金属β-内酰胺酶 其它β-内酰胺酶（包括2f类酶及OXA型酶） 外膜蛋白丢失（孔蛋白的丢失） 主动外排系统的过度表达 PBP改变（不是主要的） 选用单一敏感药物的疗效，与联合用药的疗效可能没有多少差别，但对严重感染仍推荐联合用药。 优先选用低耐药可能性药物，限制高耐药可能性药物的应用，有助于遏制其耐药性进一步发展。 推荐方案 氨基糖苷类或氟喹诺酮类与抗假单胞?-内酰胺类联合应用。 但治疗失败率仍可在30%以上。 举 例 1.妥布霉素+替卡西林（或哌拉西林、美洛西林及其复方）； 2.妥布霉素+头孢他啶（或哌酮）； 3.氨基糖苷类+亚胺培南（或美洛培南）、或氨曲南。 谢 谢 各 位　专　家！ 合理用药的四个前提条件 一、掌握抗菌药物的药代动力学与药效学 二、揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况 三、明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况 四、理解有关法律、法规、规范与制度 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一 Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 亚胺培南 和 美罗培南 在此进入 美罗培南被 外排泵排出， 而亚胺培南 未被排出 外排泵 排出通道 (OprM) 外膜 外周胞质 连接体 脂蛋白 (Mex A) 细胞质膜 外排泵 (Mex B) 膜孔蛋白 * 细胞外膜、细胞壁 细胞膜 OprD2 蛋白通道异常导致膜通透性减低： 绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的特异性通道。 通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。 * 靶位蛋白的改变 细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力 耐药金葡、耐药表葡、 耐药肺炎链球菌PBPs结构改变，并与?-内酰胺药物亲合性下降 MRSA: PBP2a ??内酰胺酶 --- 最主要的灭活酶 是微生物所产生破坏青霉素类、头孢菌素类等活性的物质，包括所有β-内酰胺酶，如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等，目前已发现300多种。 细菌产生??内酰胺酶是细菌对??内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制 广谱??内酰胺酶 广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和 一、二代头孢，对三代头孢菌素无水解作用 超广谱??内酰胺酶 (ESBLs) 主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生 部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌 铜绿假单胞菌产生 经质粒介导，由普通的??内酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解?-内酰胺抗生素 临床对??内酰胺类耐药，呈多重耐药 对碳青霉烯类和头霉烯类敏感，对酶抑制剂敏感 ESBLs的靶抗生素 头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD) 头孢他啶(ceftazidime)(CAZ) 头孢噻肟(cefotaxime)(CT