氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗课件.ppt

晚期胃癌的化疗：NCCN推荐方案总结 药物和方案的选择(2010版NCCN)： 氟尿嘧啶 — 经历了相当长期的发展 UFT：利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注 替吉奥抑制DPD酶维持全身5-FU浓度 -- 模拟静脉输注 氟尿嘧啶的衍变线路之一 FT207、UFT、替吉奥是通过维持和提高血药浓度，模拟静脉输注，形成全身浓度均一的5-FU池，发挥疗效。 产生毒性的问题，尤其是FT207、UFT。 氟尿嘧啶的衍变线路之二 卡培他滨是通过三步酶联反应，选择性肿瘤活化，实现肿瘤化疗的靶向性。 毒性的问题，主要是5FU代谢产物的作用，如HFS 希罗达属于前体药物的肿瘤靶向给药系统 和贝伐单抗等抗体介导的肿瘤靶向给药系统药物一样，希罗达也属于肿瘤靶向给药系统的药物类型 * 希罗达在疗效得到提高的基础上，安全性也得到了保证。由于口服氟尿嘧啶药物未见大宗的超过100例的头对头研究，本页横向对比了一些大型三期临床中的3、4度不良反应的情况。图中SPIRIT研究是替吉奥在日本的三期研究，FLAGS是替吉奥的国际多中心III期研究，而ML17032则是希罗达的国际多中心III期研究， * * Oxo在单次口服后主要高浓度分布在小肠、大肠及血清，但是在移植性肿瘤组织内的分布较低，骨髓组织甚至有增高倾向。 印证血液学毒性增高的倾向。 * 氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 孙国平 主任医师 2011.5.10 DCF（多西他赛、顺铂和5-FU） （1类） ECF（1类） ECF 改良方案（1类） 依立替康加顺铂（2B类） 奥沙利铂加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类） DCF改良方案（PF/DF/wDCF/DC/DX/PX） （2B类） 依立替康加氟尿嘧啶类（ 5-FU或卡培他滨）（2B类） 基于紫杉类化疗方案（2B类） 曲妥珠单抗 氟尿嘧啶类药物是晚期胃癌化疗的基石 5-FU的药物作用 -- 形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用 5－FU 血浆 组织 5-Fu 池 F-β-Ala FdUMP 降解 磷酸化 FdUMP FdUMP 肿瘤 抗肿瘤活性 骨髓等其他 胃肠道 胃肠道毒性 毒性 DPD 静脉注射 HN N H O F O 1957年# HN N O F O O 替加氟 Tegafur HN N O F O O H N N H O O 优福定 UFT N OH HO Cl HN N O F O O HN N H N O O COOK Approve in 2001 (Breast ca.)；2007（GC） Capecitabine N N NHCO - (CH 2 ) 4 CH 3 F O O OH OH CH 3 替吉奥 S-1 提高5-FU 靶向性 降低毒性 5-FU 靶向口服： 高效、低毒 口 服： 提效 静 脉： 有效、高毒 改进用药方式iv、bolus、CIV…… 抑制5-FU灭活，维持血浆浓度 # Jpn j Cancer Chemo 33(suppl 1):4-18, June, 2006 5-FU Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) - liver Thymidine phosphorylase Uridine phosphorylase Non-active Metabolite Fluoro-?- alanine 80-90% Active Metabolite 10% FUTP, FdUMP, FdUTP Very short half-life : 10-15 min NeurotoxicityCardiotoxicityHand-foot syndrome MyelosuppressionGI toxicity 静脉5-FU的体内代谢 FT207 替加氟  — UFT和S1的基本成分 1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身 替加氟 血浆 组织 5-Fu 池 F-β-Ala FdUMP 降解 磷酸化 FdUMP FdUMP 肿瘤 抗肿瘤活性 骨髓等其他 胃肠道 胃肠道毒性 毒性 DPD 肝脏P450酶 5-FU 肝脏毒性 替加氟 血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高 F-β-Ala FdUMP 降解 磷酸化 FdUMP FdUMP 尿嘧啶 肿瘤 抗肿瘤活性 骨髓等其他 胃肠道 胃肠道毒性 毒性 DPD 肝脏P450酶 DPD：二氢嘧啶脱氢酶 毒性上升成为限制剂量（疗效