氟尿嘧啶类抗肿瘤药物课件.ppt

替加氟 替加氟（tegafur，FT-207） 最初由苏联学者合成，但静脉应用并未提高疗效，后来日本学者通过口服疗效肯定而成为第一个氟尿嘧啶口服衍生物。 化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的l/7～l/4，相对较安全。 在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、阻断DNA、RNA及蛋白质合成 替加氟 临床应用 消化道肿瘤，例如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌 也可用于治疗乳腺癌和肝癌等 不良反应 消化道反应 骨髓抑制 神经系统毒性 替加氟 替吉奥（S-1） 替加氟(FT)起抗肿瘤作用 吉美嘧啶(CDHP)起增效作用 奥替拉西钾(OXO)能减低替加氟毒性反应 替吉奥 奥替拉西钾 吉美嘧啶 替加氟 替吉奥 替加氟 血浆 组织 5-Fu 池 DHFU FdUMP 降解 磷酸化 FdUMP FdUMP 肿瘤 抗肿瘤活性 骨髓 胃肠道 胃肠道毒性 毒性 DPD 肝脏P450酶 5-FU 肝脏毒性 替吉奥 吉美嘧啶 奥替拉西钾 临床应用 不能切除的局部晚期或转移性胃癌 用法用量： A：体表面积＜1.25m2的患者，每次用40mg，每天两次，早餐和晚餐后服用，28天为一个周期，间隔14天再重复 B：体表面积在1.25m2和1.5m2之间的患者，每次用50mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复。 C：体表面积＞1.5 m2的患者，每次用60mg，每天两次。早餐和晚餐后服用。28天为一个周期，间隔14天再重复 替吉奥 不良反应 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 骨髓抑制：白细胞、血小板减少 替吉奥 注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合用后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍 卡培他滨（capecitabine，CAP） 卡培他滨 选择性抗肿瘤口服药 独特的代谢特点，使得药物在肿瘤部位优先活化，既增强疗效，又减少了毒性反应，化疗指数高于5-FU 按照药物研发先后时间，主要介绍,,,,,这四类药都是氟尿嘧啶类抗肿瘤药，最终都是通过5-FU这个活性物质来发挥抗肿瘤作用 * 卤素原子中，F是最特殊的，它是卤素中电负性最大的元素，其形成的有机C-F键相当稳定，代谢过程中不易分解，氟的半径与氢的半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等。5-FU伪装成尿嘧啶，却不发挥尿嘧啶作用，欺骗性的渗入生物大分子中，导致细胞DNA合成受阻而发挥抗肿瘤活性 在代谢过程中不易分解，不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性的渗入生物大分子，导致致死合成（Lethalsynthesis）。 * * 由于F原子的存在，造成胸腺嘧啶合成酶的失活，无法生成含有双键的胸腺嘧啶脱氧核苷酸，这是DNA合成的必需原料，因而使得DNA合成终止而发挥抗肿瘤活性 * 氟尿嘧啶价格1.85y，规格 * 神经毒性反应有头痛、眩晕、共济失调、精神状态改变等 偶见用药后心肌缺血，可出现心绞痛和心电图的变化。如经证实心血管不良反应(心律失常，心绞痛，ST段改变)则停用。 化疗指数（CI）是评价化疗药物安全性的指标。一般以动物半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的比值表示，即CI=LD50/ED50；化疗指数愈大，表明药物毒性愈小，相对较安全，但并非绝对安全。 本品在疗效方面比5-Fu有了较大的提高，毒性虽然降低，但是胃肠道反应骨髓抑制仍较严重，且神经毒性也较大，为此日本学者在替加氟基础上通过合并应用其他药物干扰本品的代谢过程开发了最新的氟尿嘧啶衍生物替吉奥胶囊。 本品在疗效方面比5-Fu有了较大的提高，毒性虽然降低，但是胃肠道反应骨髓抑制仍较严重，且神经毒性也较大，为此日本学者在替加氟基础上通过合并应用其他药物干扰本品的代谢过程开发了最新的氟尿嘧啶衍生物替吉奥胶囊。 1994年日本临床研究 替加氟所产生的5-FU易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解而失活。 CDHP主要在肝脏分布，是一种有效的DPD抑制剂，能够长时间维持5-FU血药浓度处于较高水平，增强抗肿瘤疗效。 奥替拉西钾口服后分布于胃肠道,可选择性地抑制5-FU磷酸核糖化，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。 20mg和25mg * 注意不得与氟尿嘧啶类及其它衍生物合用，合并后可导致严重的血液系统障碍以及腹泻，口腔炎等消化道功能障碍 * 卡培他滨作为一种全新的口服化疗药物，突破了传统化疗药物不能区分肿瘤细胞与正常细胞的局限。特异性地针对肿瘤细胞发挥强效的杀伤力，而对正常细胞几乎没有杀伤效应。一般化疗药物在进入人体内时已经具有干扰肿瘤细胞和正常细胞的活性，而卡培他滨在口服后并没有活性，只有经肝脏转化后，其转化产物到达肿瘤细胞，再进行转