第二十四章 作用于血液及造血器官药物2h.ppt

第二十四章 作用于血液及造血器官的药物 授课教师：张慧珠 河北联合大学药理教研室 目的要求 掌握肝素、香豆素的药理作用、用途及不良反应； 熟悉维生素K的作用。 抗凝血药：通过影响不同的凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物。 1. 体内外抗凝血药物：肝素 2. 体内抗凝血药物：香豆素 主要用于血栓栓塞性疾病的药物。 一.肝素 （一）来源及化学 为硫酸粘多糖，带有大量阴电荷，分子量大小不一，5000~30000。药用肝素多从猪肠粘膜、牛肺中提取。 （二）体内过程 因带有大量负电荷，口服不吸收，常静脉给药。抗凝活性t1/2与给药剂量有关，治疗量时为40~90分钟。 主要被单核-巨噬细胞系统破坏，以代谢物形式排出体外，少量以原型经肾脏排泄。 肝、肾功能严重障碍患者， t1/2明显延长。 （三）.药理作用 1. 抗凝作用：体内、外均有强大抗凝作用 ⑴其抗凝作用是通过ATⅢ灭活含有丝氨酸活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，干扰凝血过程的多个环节。 ⑵ 肝素激活肝素辅助因子Ⅱ：灭活凝血酶 ⑶ 肝素促进纤溶系统激活： 促进血管内皮细胞释放t-PA→激活纤溶系统 促进内源性组织因子通路抑制物（TFPI）→抑制组织因子 2.抑制血小板聚集 3.调血脂作用：使血管内皮释放脂蛋白酯酶，低于抗凝作用浓度即可发挥；但停药有反跳现象。 4. 抗炎作用：抑制炎症介质活性和炎症细胞活动； 5. 保护内皮细胞及抑制其增生。 （四）临床用途 1. 血栓栓塞性疾病； 2. 弥漫性血管内凝血（DIC）； 3. 防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成 ； 4. 体外抗凝。 （五）不良反应： 1. 过量可致自发性出血 2. 血小板减少症 3. 其他： （六）禁忌症 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、溃疡病、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、 颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等禁用。 二. 低分子量肝素 ㈠ 来源：经肝素酶解而得。分子量小于6.5KD，对ATⅢ亲和力高。 药物：依诺肝素 替地肝素 弗希肝素 等 特点： ⑴具有选择性抗凝血因子Ⅹa活性，抗因子Ⅱa作用弱，抗栓作用强，抗凝作用弱。 ⑵ 抗凝血因子Ⅹa t1/2比肝素长2~4倍，每日给药一次即可。 ⑶ LMWH所致出血也可用硫酸鱼精蛋白治疗。 ⑷ 通过测定抗凝血因子Ⅹa活性进行监测。 ⑸ 不易引起Ⅱ型血小板减少症（免疫原性弱）。 3. 应用 预防骨外科术后深静脉血栓形成，急性心肌梗死，不稳定型心绞痛及血透析、体外循环等。 三. 香豆素类 常用药物：双香豆素、华法林、醋硝香豆素、新双香豆素等 ㈠ 药理作用 为Vk的拮抗剂，只在体内有抗凝作用。含有谷氨酸的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S。 （二）体内过程： 蛋白结合率高，达90%~99%；半衰期长，10~60h. （三）临床应用 防治血栓栓塞性疾病 特点：唯口服有效，显效慢，作用持久。 （四）不良反应 过量可致自发性出血。可用维生素K对抗 （五）药物相互作用 1. 维生素K缺乏可使其作用加强； 2. 血浆蛋白结合率高的药物可与之竞争结合部位，使其作用加强； 3. 肝药酶诱导剂可减弱其作用。 二. 促凝血药 维生素K （一）. 品种： 1. K1：绿色植物中 2. K2：肠道细菌合成及存在于腐败鱼粉 K1、 K2为脂溶性，口服需胆汁协助吸收 3. K3，K4：人工合成，水溶性，口服可直接吸收。 （二）. 药理作用 维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S的合成。 含谷氨酸的凝血因子 羧化 γ羧基谷氨酸 氢醌型维生素K 环氧型维生素K 还原 （三）. 临床应用 用于维生素K 缺乏所致出血。 1. 阻塞性黄疸和胆瘘患者； 2. 长期服用广谱抗菌药者； 3. 防止新生儿出血； 4. 纠正维生素K 拮抗剂过量或中毒 而致的出血。 * * 一. 抗凝血药 Ⅻ Ⅻa HMWK HMWK Pre--K I ??（难溶性纤维蛋白） 肝素和AT-Ⅲ灭活的因子 香豆素类抑制的因子 凝血过程及抗凝血药的作用靶点 内源性凝血系统 外源性凝血系统 Ⅷa Ⅷ Ca2+ Ka Ⅺ Ⅺa Ⅷ Ⅷa Ⅱ(凝血酶原