血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂课件.pptVIP

有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构具有以下特点： 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯（替普罗肽） 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 …… 受羧肽酶抑制剂研究启发(1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷) 合成双电荷酶抑制剂 琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用作用很弱 合成了琥珀酰脯氨酸系列衍生物以研究其构效关系 结果：高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍 进一步结构改造--巯基的引入 推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍，可口服 D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利） 活性超过替普罗肽 Captopril与ACE相互作用 酰胺的羰基则可和受体形成氢键 羧基阴离子对结合酶起重要作用 吡咯环与S2′结合 2-甲基丙酰基与S1′结合。 巯基与Zn2+结合 Captopril理化性质 为手性药物，有旋光性。 具有酸性。 羧酸 巯基 结晶固体化学稳定性高 水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物 ---氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响 在强烈条件下，酰胺也可水解 体内代谢特点 口服后约50％以原型药经肾排出 代谢失活 －脱甲基、脱羧 －巯基氧化为二硫化物 在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因 合成 血管紧张素转化酶抑制剂——卡托普利 R,S乙酰卡托普利 2-甲基-3-乙酰巯基丙酸 构效关系 锌结合基团 酯化以降低不良反应 也可用羧基替代 引入双键，成平面环，保持活性 引入亲脂性基团，延长作用时间 酯基、酮基、酰氨基，活性有所减弱 酯化：脂溶性增加，不良反应降低，作用时间延长 L-构型活性高 其他氨基酸（L-型）置换，保留活性 血管紧张素转化酶抑制剂 药物作用： 第一个口服ACE抑制剂，1981年在美国上市 舒张外周血管 减少醛固酮分泌 影响钠离子重吸收 降低血容量 不良反应： 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失，蛋白尿 血管紧张素转化酶抑制剂——卡托普利 同类药物－依那普利Enalapril 用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，影响口服吸收 再制成单乙酯成为前药，改善吸收，进入中枢，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，84年在美国上市 马来酸依那普利 同类药物－福辛普利Fosinpril 引入次膦酸基，也能与ACE的Zn++结合 体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 氯沙坦（losartan） 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 咪唑 四氮唑 联苯基 正丁基 氯原子 羟甲基 酸性 ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - ECUST- * - 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists 血压 高血压是最常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的主要疾病之一。 高血压：增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完成射血任务，严重时可引起心室扩大，心输出量减少，使循环功能发生障碍；血压过高还可导致血管破裂，严重时要影响生命。 血压：动脉压、毛细血管压和静脉压。 动脉压一般简称血压，血管内的血液对血管壁的侧压；它在循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。 在心动周期中：心室收缩，动脉血压升高，最高值称为收缩压 心室舒张，血压下降，最低值称为舒张压。 类别 收缩压（m