口服药物吸收的基本理论吸收途径以及影响吸收的物理化学和生物学因素PPT课件.ppt

下一张 主 页 退 出 上一张 （3）谷胱甘肽转移酶（GST） 与UGT和SULT类似，谷胱甘肽转移酶（GST）对II相代谢过程也很重要。所形成的代谢产物极性较高，一般需要在外排转运蛋白的作用下才能从细胞排出。值得注意的是，谷胱甘肽的消耗会显著影响GST的功能。在代谢致癌物和氧化物时，GST比UGT和SULT活性更强。外源性物质和天然多酚类化合物能够诱导哺乳动物体内的GST生物合成，这对于抵抗氧化应激和癌症起到关键的作用。 下一张 主 页 退 出 上一张 （4）甲基转移酶和其它结合酶 与UGT和SULT不同，甲基转移酶—— 如儿茶酚氧位甲基转移酶（catechl-O-methyltransferase），催化形成的产物极性与母体化合物一样或略低。茶多酚的氧位甲基化反应能形成大量的S-腺苷-L-高半胱氨酸，并能反过来强烈抑制氧位甲基化反应。虽然甲基化不是药物的主要代谢途径，但在茶多酚作用机理中起到重要作用，因为所形成的甲基化产物具有不同的活性，且有些产物还能避免UGT和SULT途径所发生的失活现象。 下一张 主 页 退 出 上一张 与甲基转移酶相似，许多其它II相代谢酶，如乙酰转移酶等所形成的代谢物质亲水性并不强。但谷氨酰胺转移酶及其它一些II相代谢酶可以生成亲水性更强的代谢物，有助于排出体外。 下一张 主 页 退 出 上一张 4 药物消除途径 以前，固体口服药物研究重点在于如何提高药物的吸收效率，但目前更关注能将药物分子外排到肠道的主动转运机制。如前所述，外排转运蛋白除参与排泄和消除已吸收的药物分子以外，还参与消除药物分子的I相和（或）II相代谢产物。现已发现了多种主动外排机制。该过程需要主动转运蛋白，如P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药蛋白（MRPs）和其它一些有机阴离子转运蛋白，这些蛋白在调控肠道吸收和药 下一张 主 页 退 出 上一张 物代谢中起到很重要的作用。外排转运蛋白和肝药酶对外源性物质和药物的生物利用度起决定性作用。 4.1 P-糖蛋白（P-gp） P-糖蛋白与癌症的化学疗法密切相关。自从细胞毒类药物被用于治疗癌症，杀伤癌症细胞后，就发现治疗过程中会产生多药耐药性（MDR），使疗效降低。30多年前，发现了第一个主动外排转运蛋白——P-gp。其中有两个研究小组对P-gp的发现作出了巨大贡献，指出 下一张 主 页 退 出 上一张 P-gp是产生多药耐药性的主要原因。1968年，多伦多大学Ling实验室首先采用体细胞遗传法研究了中国仓鼠卵巢细胞中秋水仙碱的耐药性，发现P-gp与MDR有关。同时，Dr Gottesman 实验室（美国国家癌症研究所）在细胞株中克隆出了与MDR表型有关的DNA系列。通过这两项工作，目前已经知道表达MDR的基因和表达P-gp的基因是相同的。根据目前的研究成果，P-gp以及其它一些最近确定的外排转运蛋白，具有广泛的底物特异性，能将多种药物泵出细胞外。 下一张 主 页 退 出 上一张 P-gp属于ATP结合盒(ATP-binding cassette，ABC)转运蛋白超家族(有超过50个成员)中的一员，ABC转运蛋白能促进外源性物质和某些内源性物质如胆汁酸、胆红素等的外排转运。ABC转运蛋白是ATP依赖性的药物外排泵，P-gp与该家族中其它成员具有高度的系列同源性和或结构相似性。ATP结合盒结构域的结构最为保守，含有200～250个氨基酸系列，由两个核苷结合结构域(NBDs)组成，位于细胞膜的胞浆面上。更准确的说，P-gp含有12个跨膜区，并被分为“两半”，每一半有一个NBD。 下一张 主 页 退 出 上一张 P-gp以及其他MDR转运蛋白，被划分为MDR/TAP（transproter associated with antigen processing，抗原处理相关转运蛋白）蛋白质亚家族。在ABC超家族中，MDR转运蛋白如P-gp（亦称MDR1）、MDR3和BSEP（胆酸盐外排蛋白，也被称为P-gp的姐妹体）属于B型亚家族，因此分别命名为ABCB1、ABCB4和ABCB11。 P-gp的底物通常是亲脂性阳离子型化合物。如前所述，许多化合物是P-gp的底物或抑制 下一张 主 页 退 出 上一张 剂，包括抗癌药、抗生素、抗病毒药、钙离子通道阻滞剂、免疫抑制剂和日常饮食中来源于植物的化合物等。 P-gp的作用是通过将化合物重新排入肠道而抑制其吸收，因此，直接结果是降低了化合物的生物利用度。在人肠上皮细胞系进行的体外实验