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间断运行洁净室微生物数量控制方法探讨 　　摘要：无菌洁净室通常都是持续运行的，我公司洁净室目前只能间断运行。国内外《洁净室运行规范》都没有阐述间断运行洁净室如何管理，我们尝试控制空气净化系统停运期间洁净室内的微生物增殖程度，取得初步成效。 　　关键词：间断运行 洁净室 微生物控制 　　1 概述 　　10000级洁净室，习惯上称为无菌室，对微生物数量有严格的要求。《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（草案）》有明确的规定。洁净室内低数量的粒子和微生物的环境，是靠空气净化系统维持的，为了持续保持洁净度，空气净化系统都是持续运行的。很多企业的无菌室，除了年度维护和大约每月（夏季半个月）一次的消毒以外，净化系统是全年持续运行的。 　　我公司生产无菌医疗器械，主要工序在10000级背景下的局部100级层流区域进行，生产安排大体是洁净室内生产2周，洁净室外包装1周。在进行外包装工作的1周的时间里，洁净室的空气净化系统不运行。尽管每个生产周期开始时都进行戊二醛喷雾消毒，但是时有消毒效果不理想，特别是局部100级区域检出浮游菌的情况发生，尤其是夏秋季节，出现的频率较高。由于微生物检测的滞后性，投料1天后才能看到结果，即使采取措施，也要48小时后进行，那时配液程序已经完成，必须进行灌装了。对于保证产品的无菌，存在着风险。 　　能不能在进行外包装工作的时间里，也保持洁净室空气净化系统运行呢？以目前的销售需求，全年约需生产60个批次，每周生产2批，全年有效运行时间只有30周（包括消毒时间，每次14～16小时）。如果持续运行，要增加60%以上的运行时间，不但浪费能源，缩短净化系统寿命，而且产品成本增加很多，企业难以承受。 　　国内外的《洁净室运行规范》或管理指南，以至《药品生产质量管理规范》实施指南和《医疗器械生产质量管理规范》检查评定标准，对于间断运行的洁净室，只指出“如洁净室的使用不连续”，应“在每次使用前做全项的监测”。至于具体应采取什么控制措施才能有效控制微生物数量，则都没有叙述。 　　国内一些无菌药品生产企业，在洁净室恢复使用前，通过送风机用福尔马林（40%甲醛溶液）蒸汽连续两次消毒（甲醛对人体有伤害，甲醛蒸汽会缩短高效过滤器使用寿命，目前已不提倡这种消毒方式），但戊二醛喷雾消毒连续两次则比较难实现。 　　2 分析 　　2.1 是不是戊二醛喷雾消毒的效果达不到预期目标呢？洁净室消毒的指标是微生物数量下降3个对数级，即微生物残留存活小于千分之一（≤10-3）。我们使用枯草杆菌黑色变种芽孢菌片（106个/片，北京四环生物制品厂生产，批做挑战性试验，证明戊二醛喷雾消毒对洁净室内物体表面微生物的杀灭程度可以达到使微生物数量至少下降4个对数级以上，个别能下降6个对数级，消毒效果是有效的。 　　我们考虑：每次喷雾消毒戊二醛用量是一定的，决定微生物残留数量的因素之一是初始污染量，之所以夏秋季节发生消毒效果不理想的情况频率高，可能是因为夏秋季节温度和相对湿度较高，适合微生物繁殖，如果能控制空气净化系统停运期间洁净室内微生物的增殖程度，把微生物数量控制在较低的水平，应该能够提高消毒的效果。 　　2.2 为什么局部100级区域会检出微生物呢？局部100级层流罩，运行时风速、悬浮粒子检测均符合要求，为什么还会检出微生物呢？ 　　我们分析认为：在洁净室运行期间，洁净室空气净化系统是24小时持续运行的，而层流罩只在生产进行时运行，每周只运行16个小时左右。当层流罩运行时，气流从层流罩内流向外，层流罩内充满流动的100级洁净空气；而当层流罩不运行时，只有少量的气流从周围10000级区域进入层流罩内，对罩内空气进行置换，罩内的空气大部分相对静止。特别是散流板以上部位，几乎就是换气死角，微生物容易繁殖。戊二醛喷雾消毒时，那个部位不能直接喷到，仅靠扩散作用，可能浓度达不到。 　　我们曾经把散流板拆下来，用消毒液擦拭散流板背面，很有效果。但是散流板不拆下来，背面是擦拭不到的，散流板拆装很麻烦，当工作台上有料液和器具时也不允许拆卸，用什么办法能抑制散流板和高效过滤器之间清洁死角部位的微生物繁殖呢？ 　　3 试验 　　3.1 空气净化系统停运后，不采取任何措施，微生物数量变化情况如下： 　　3.2 增加紫外灯照射时间。每天9：00～11：00、19：30～21：30两次开启紫外灯，每次2小时，微生物数量变化情况如下： 　　可以看出效果有限。 　　3.3 在一个生产周期结束，空气净化系统停止运行后，立即对洁净室进行戊二醛喷雾，密闭。用同样的方法检测，微生物数量变化情况如下： 　　由于喷雾后前两天洁净室内戊二醛气味很大，人进不去，没有检测。 　　可以看出很有效果。 　　自2010年6月采用这个方法以后，洁净室主要工作间消毒后微生物静态检测沉降菌数量有