遗传的结肠直肠癌（CRC） 从基因检测的角度来预防课件.pptVIP

遗传的结肠直肠癌（CRC）：从基因检测的角度来预防 Robert E. Schoen, MD MPH 医学和流行病学副教授 匹兹堡大学肠胃病学部 校对：童璐莎 结肠直肠癌——流行病学 美国引起癌症死亡的第二主因 新增病例130，000/年 死亡人数48，000/年 1999年美国因癌症死亡情况的估计 男性 肺癌——31% 前列腺癌——13% 结肠直肠癌——10% 女性 肺癌——25% 乳腺癌——16% 结肠直肠癌——11% CRC对寿命的威胁(LR)（%） 男性+女性 LR Dx LR 死亡率 所有种族 5.88 2.57 白种人 5.99 2.63 黑种人 4.42 2.14 SEER，1992-4 结肠直肠癌的病因学概念 结肠直肠癌 中间终点 环境 CRC的风险和多态性 低外显易感性的等位基因的集群分析 一致的检测方针=50 家族遗传的CRC 家族Hx- 前瞻性研究NHSHPFS(1) 87,000女性；32，000男性之中 分别有315和148例CRC 家族Hx- 前瞻性研究NHSHPFS(2) 10%取样CRC患者被报道存在家族的Hx基因 家族Hx- 前瞻性研究NHSHPFS(3) 结论： ↑↑直系亲属中有1个或一个以上患者，患病的风险 ↑↑家庭成员的风险≤55 AHCPR的方针 生殖细胞突变 HNPCC——临床特征 常染色体显性遗传，高外显率 CRC45岁，↑同步/近侧 息肉——更大，蔓延更迅速，能更好的进行癌症预后 子宫内膜癌，卵巢癌，其他癌症 HNPCC的识别 早发癌症 在随后的世代中是多发性癌症 与其他癌症并存——子宫内膜癌 HNPCC——Amsterdam标准 3 位或更多位亲属患CRC，其中一位是其他两位的一级亲属 至少连续两代患有CRC 一例或更多例发病早于50岁 Amsterdam标准Ⅱ 3位亲属患有与HNPCC有关联的癌症： CRC，子宫内膜，小肠输尿管，肾脏骨盆 排除FAP 核实肿瘤 什么是微卫星？ D2S123 TAGGCCACACACACACACACA 链的滑移 D2S123 TAGGCCACACACACACACACA 错配修复基因(MMR) hMSH2 hMLH1 PMS1 PMS2 hMSH3 hMSH6 临床上HNPCC家庭成员患CRC的风险性：荷兰 含有遗传的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成员患CRC的风险性：荷兰 HNPCC ~90%肿瘤表现出微卫星不稳定性（MI） 生殖细胞错配修复基因的缺陷 第二突变——体细胞突变 散发CRC中表现出的微卫星不稳定性（MSI） 散发直肠癌中占10-15% 在HNPCC中：生殖细胞+体细胞=MSI 散发CRC——通过MLH1基因的启动子甲基化而引起的体细胞两个等位基因的突变 对hMLH1或hMSH2进行基因检测 DGGE SSCP IVSP 直接测序 基因检测 对MSH2/MLH1进行基因检测 509位芬兰CRC患者 MMR基因检测的预测模型 184个被检家族：26%存在错配修复基因突变 1）确诊患病的平均年龄 2）至少一名成员患有子宫内膜癌 3）Amsterdam标准 MMR基因检测的预测模型 Wijnen, NEJM 1998; 339; 511 Bethesda准则和MMR突变 Bethesda vs. Amsterdam MSI的投入产出比 使用MSI(Bethesda 方针)和MMR突变得出的分层次决策图表 90%用于筛检患癌症和有患癌亲属的病人 $4,874-21,576/life year gained 敏感性分析-常见HNPCC突变#1因素 HNPCC在直系亲属中的变异 在布法罗和佛蒙特州的32位直系亲属(N=38) Amsterdam标准 MSH2/MLH1突变的发生率：25% 结论： 许多方面的分子水平的机理还未知 检测HNPCC的有效性 高危个体的直肠镜检 存在患CRC风险的家庭中心 98年一月-00年六月 目的：建立一个高危家庭登记处 收集血样/DNA用来研究 招募：杰出的医生，媒体，美国匹兹堡大学 (UPCI)癌症登记处 高危的定义：年幼发病，FDR年幼发病