难治性血液病 第11章 难治性慢粒细胞白血病.docVIP

第十一章 难治性慢性粒细胞白血病 慢性粒细胞性白血病（CML）简称慢粒，起源于多能干细胞的肿瘤性转化，过去曾将其列入骨髓增生性疾病中，现已将其独立列出。其特点为白细胞总数增加，骨髓和血液中粒系各期幼稚和成熟的细胞显著增多，尤以中、晚幼粒细胞为甚。CML可在任何年龄发病，但通常随着年龄的增加，其发病率也逐步上升，至中年发病率最高。男性发病略高于女性。 在CML，细胞遗传学及分子生物学的发病机制研究得比较清楚。1960年，Nowell等首先在CML患者骨髓细胞中发现费城染色体（Ph染色体），随后在几乎所有的患者中都发现这种染色体。1973年，Rowley等发现Ph染色体是9号染色体与22号染色体交互易位形成的t（9;22）（q34.1;q11.21）。其最终翻译产物，BCR-ABL融合蛋白是其发病分子发病基础。BCR-ABL蛋白具有很强的酪氨酸激酶活性，它可导致下游一系列信号持续磷酸化，导致造血干细胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。 难治原因分析 目前将慢粒分为慢性期、加速期和急变期。后两者属于慢粒的终末期。终末期可以突然发生，亦可以经过一段时间后逐渐从慢性期转化而来。慢粒进入加速期或急变期时可归入难治性慢性粒细胞性白血病。原因分析如下。 病因不明确 目前为止，未能肯定化学毒物、致癌剂或是病毒是本病的致病原因。 离子辐射是引起慢性粒细胞性白血病的重要因素。离子辐射一般包括：X线诊断与治疗，放射性药物的摄入和放射治疗等。意大利学者对443例CML的患者进行的回顾性研究表明，重复接触小剂量放射线较接触大剂量放射线发生CML的危险性要高。离子辐射相关性CML的发生机制，除了与染色体t（9;22）易位有关外，还能诱导G0期细胞发生蜕变。有无离子辐射接触史的CML患者在临床表现、发病过程、遗传学变异等方面比较，无差异存在。 离子辐射可导致CML，但是大多数患者的病因仍然不明确。 病程急骤，预后差 慢粒终末期的治疗疗效一般较差，其原因可归结如下：首先，慢粒为干细胞疾病，其终末期造血祖细胞的分化能力极差，正常造血功能恢复的可能性极小。其次，可继发骨髓纤维化。再次，肝脾肿大及原始细胞负荷过多对机体不良影响远远超过急性白血病。最后，既往曾应用各种化疗如口服烷化剂或抗代谢药物。 靶向治疗的耐药性 CML是人类癌症中一种少见的单一癌基因在发病中发挥重要作用的肿瘤。近20年中在CML分子和细胞生物学方面取得了巨大进展，为靶向治疗创造了有效的平台。明确了CML细胞表达的BCR-ABL融合基因是最佳的分子靶向。人们最初应用RNA信息来抑制BCR-ABL融合基因，但并不成功。因此，研究的方向转向染色体的最终翻译产物，即BCR-ABL蛋白。 由于癌蛋白在致白血病方面具有重要作用，BCR-ABL的SH1区是明显的分子靶。随后的努力集中于根据理论设计合成复合物，其化学结构能与三磷酸腺苷（ATP）竞争或能占据激酶区结合部位的底物。目前合成的最成功的ATP结合抑制剂是甲磺酸伊马替尼（格列卫）。 但是临床应用伊马替尼治疗CML仍然存在问题。该药物对于慢性期CML患者的疗效较好，但是在疾病进入加速期和急变期后，疗效明显减退。反应期持续较短，在短期缓解后疾病可再次进展。这个结果是因为在常规治疗后，出现耐药白血病克隆。 伊马替尼治疗的一个主要顾虑是出现耐药。对于伊马替尼耐药的机制目前仍不清楚，但可能包括过度表达BCR-ABL细胞的选择；表达正常BCR-ABL的细胞在abl激酶区发生突变。 患者的个体化治疗方案的选择 由于伊马替尼的有效性和安全性日益得到证实，CML患者的治疗指南发生了很大变化。但是，目前仍有很多治疗中的实际问题尚不能得到很好的解决，例如如何合理使用该药物、剂量问题、给药计划和疗程的问题；不明确何种程度的反应，可视为疾病长期控制的指标；什么应被视为治疗失败；获得良好反应的患者何时可停药等。此外，单用伊马替尼治疗CML患者的长期预后尚不明确，因此这是一个困难的选择。在提倡所有CML患者应用伊马替尼的同时，我们可能使个别患者错过了通过造血干细胞移植而获得治愈的机会。我们必须尝试进行大范围的预后监测指标，以帮助区分以下两类患者，对其中一类患者而言，看似安全的治疗却并非必然正确的选择，而另一类患者则可通过应用靶向药物治疗以延长生存期。 CML治疗的未来一定是基于患者的个体化特异性治疗策略的出现。 临床表现及辅助检查 本病起病大多较为缓慢，无明显自觉症状。部分病例因疲乏、低热就诊；部分病例因脾脏肿大就诊。也有部分病例，因偶尔的健康体检或血象检查而获诊断。国内统计，上述病例约占15%左右。 CML的表现症状一般为非特异性。患者可出现疲乏、消瘦、食欲减退、体重减轻等虚弱症状。实验室检查的异常往往早于症状的出现，有人认为只有当白细胞明显升高（30~90×10