Bcl—2和DPC4与口腔癌关系研究进展.docVIP

Bcl—2和DPC4与口腔癌关系研究进展 　　[摘要] 口腔鳞状细胞癌是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤。普遍观点认为口腔鳞癌的发生与发展和外部因素如局部物理、化学等刺激以及内在因素如遗传、精神等多种因素有密切关系。随着对肿瘤分子水平研究的进展，目前认为肿瘤的发生与多种癌变基因激活及抑癌基因失活、缺失有关。胰腺癌缺失基因（DPC4）和B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）主要作用为调节细胞的生长、分化、凋亡，两种基因与口腔癌的发生、发展有密切关系。本文对DPC4和Bcl-2与口腔癌关系的研究进展作一综述。 　　[关键词] 口腔鳞状细胞癌；胰腺癌缺失基因；B淋巴细胞瘤-2基因；综述 　　[中图分类号] R78 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）06（a）-0028-02 　　口腔癌的发生及进展和多种遗传学改变有着密切关系，其中涉及多种基因的异常包括原癌基因、抑癌基因等，这些基因对口腔黏膜纤维化甚至口腔癌的发生以及进展有十分重要的作用。牙龈癌是口腔颌面部常见的鳞状细胞癌之一，在口腔鳞癌中居第二或第三[1]。牙龈癌按病理分化程度可分为低分化、中分化及高分化牙龈癌。男性多于女性。其中高分化牙龈癌最常见，以溃疡性为主，生长缓慢。目前仍以手术切除为主。手术治疗会不可避免地造成患者颜面部的缺损，无形中给患者心理和生理上带来了极大的痛苦。本研究就其中代表基因Bcl-2和DPC4进行研究，临床早期准确诊断口腔癌、评价预后以及基因治疗具有十分重要的临床意义。随着细胞生物学以及分子生物学技术的不断发展，对于口腔癌的遗传基础和发病机制已经有了比较广泛且深入的了解，口腔癌和大多数其他癌症均是由原癌基因、抑癌基因、癌转移基因等决定，同时与环境因素以及致癌因子综合作用进而发生癌症[2]。因此，研究和识别这些基因，对于临床早期诊断以及评价预后有着十分重要的临床意义。 　　1 Bcl-2的功能 　　近年来，一些研究报道称Bcl-2为原癌基因，具有阻止细胞凋亡的作用，已经有许多国内外学者研究其发生凋亡的机制，并报道其主要生理功能是阻遏细胞凋亡，从而延长细胞生存时间，但是不影响细胞的分化和周期。 　　1.1 抑制细胞凋亡 　　Bcl-2具有抗氧化功能，细胞内质网、核膜、线粒体外膜均存在Bcl-2蛋白，且这些部位均能产生活性氧（ROS），目前国内外许多学者研究关于Bcl-2和活性氧在细胞凋亡过程中的相互作用关系[3]。通过研究观察到Bcl-2具有抗t-丁基、H2O2、甲萘醌诱导细胞凋亡的作用。这些低浓度的氧化物借助细胞凋亡的途径灭杀细胞。线粒体内膜释放细胞色素C，阻断电子向下游传递，会危及整个呼吸链的功能，同时还能加速产生超氧阴离子[4]。Bcl-2有抑制细胞色素C释放的功能进而阻碍超氧阴离子的产生。同时有研究发现Bcl-2还能降低细胞内还原型谷胱甘肽含量及拮抗制剂诱发的凋亡作用。 　　1.2 Bcl-2和细胞增殖 　　Bcl-2蛋白在组织细胞凋亡的调控过程中具有重要的作用，同时Bcl-2蛋白在转基因动物以及细胞系中的高度表达也提示它参与调控细胞增殖的过程。细胞凋亡通常有两条通路，即内源性通路和外源性通路，它们在Bcl-2家族蛋白是否参与以及最后是否由caspase作为凋亡关键执行者方面都有区别。内源性通路一般是在细胞毒性和各种发育性信号刺激下诱发，如DNA损伤，生长因子剥夺，受到Bcl-2家族蛋白的严密调控。内源性凋亡通路大多数导致caspase-9的激活。由于该通路导致细胞色素C从线粒体中释放，进而诱导下游一系列凋亡，所以又叫线粒体通路[5]。外源性凋亡通路又叫死亡受体通路，含有死亡结构域的死亡受体触发，这些死亡结构域可通过细胞表面的受体蛋白Fas相关死亡结构域招募并且激活caspase-8，随后导致下游的效应子如caspase-3，6，7的激活，该通路没有Bcl-2家族蛋白的参与。Muchmore等通过研究发现，Bcl-2在G2/M期发生的磷酸化主要是通路为SKI/JUKA，使用微观损伤剂——帕尼特西对细胞进行处理后捕获的G2/M期细胞中可以发现凋亡细胞[6-7]。大量的试验也证实了Bcl-2能延长细胞生存期，同时可以抑制生物、物理以及化学等因素对细胞凋亡的诱导作用。 　　2 Bcl-2与肿瘤的关系 　　近年来通过研究发现肿瘤组织内的细胞凋亡与增殖失衡，肿瘤组织增殖较快，而细胞凋亡减少。细胞凋亡是指细胞的程序性死亡（它不同于细胞的被动坏死过程），是受多种基因调控的细胞自主性死亡，由此细胞凋亡对肿瘤的产生起负向作用[8]。Bcl-2蛋白产物在人体细胞中的表达量与细胞生存的长短有着密切关系。免疫组织化学显示，在淋巴滤泡中心以及皮质层高水平表达的B细胞能长期存活，低水平细胞则凋亡。目前已经证实多种肿瘤中可以检测到Bcl-