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昆虫毒素研究与应用 　　摘要：昆虫毒素是一类宝贵的药用资源，具有巨大的开发利用潜力。综述了昆虫毒素的主要活性成分、药理作用及临床应用进展，并对其发展前景进行了展望。 　　关键词：昆虫毒素；活性成分；药理作用 　　中图分类号：９６５．９文献标识码：Ａ文章编号：0439－８114（２０12）08－1524-04 　　昆虫是地球上种类最多、数量最大、生长繁殖最快的生物类群［1］。据估计，自然界中现存昆虫种类约１ ０００万种，其中具有药用价值的昆虫有８００余种［２］。在漫长的进化、适应环境、抵御各种生物侵害的过程中产生了多种生物活性物质，如昆虫抗菌肽、昆虫酶、昆虫毒素等，这类物质具有抗肿瘤、抗病毒、调节免疫力等作用［３］。 　　昆虫毒素由于其特殊的生理活性，已成为国内外研究的热点。现已发现有毒素的昆虫达７００多种，其中已鉴定出的毒素有６０多种［４］。如斑蝥中斑蝥素及其衍生物对原发性肝癌有明显疗效［５，６］。因此，对昆虫毒素进行研究和开发利用，在医药上具有广阔的应用前景。本文全面综述了昆虫毒素的活性成分及药理作用，并对其开发前景进行了展望。 　　１昆虫毒素的成分 　　１．１神经毒素 　　昆虫中的神经毒素能结合昆虫和哺乳动物的传入神经和传出神经的受体、递质和离子通道，对其觅食和抵御敌害具有重要作用。目前从蝎毒中鉴定了许多作用于钠离子通道的毒素。如从蝎毒中分离出一类由６０～７０个氨基酸残基组成的单链神经毒素（Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐ－ｔｉｄｅｓ）［７］。 　　１．２多肽类 　　目前研究较多的主要是蜂毒。其成分主要是蜂毒肽，是一种由２６个氨基酸残基组成的、分子量为２ ８４０的多肽溶血毒［８］。另外，蚂蚁用毒素捕获猎物、自我防御和相互交流过程中分泌具有溶血活性和细胞毒性的抗菌肽［９］。 　　１．３酶类 　　已知存在于昆虫毒素中的酶有磷脂酶（ＰＬＡ）、透明质酸酶、酸性磷酸酶、酯酶与脂酶、α－葡萄糖苷酶、β－半乳糖苷酶等，其中以磷脂酶和透明质酸酶最为普遍［１０］，磷脂酶Ａ２几乎存在于所有的昆虫毒素中，如Cｏｓｔａ等［??１］首次报道了蜜蜂的磷脂酶Ａ２，其分子量为１８ ５００，由１２８个氨基酸残基组成，有１２个半胱氨酸残基，由６对二硫键相联［１２］。而透明质酸酶是昆虫毒素中普遍存在的另一种酶，它能水解细胞核纤维间的透明质酸，从而使皮肤、微血管等组织丧失粘结能力。从蜜蜂毒液中分离出的透明质酸酶由３４９个氨基酸组成，包括４个半胱氨酸，其序列上存在３个可能的Ｎ糖基化位点［１３］。 　　１．４萜类 　　萜类物质在斑蝥类和蚁类昆虫中较为丰富，主要成分为单萜类防御物质，常见的如斑蝥素、蚁酸等。１８１０年法国药学家Ｒｏｂｉｑｕｅｔ从绿芫菁（Ｌｙｔｔａ ｖｅｓｉｃａｔｏｒｉａ）中首次得到斑蝥素晶体。１９１４年由Ｇａｄａｍｅｎ证实了斑蝥素的结构为外型－１，２－顺－二甲基－３，６－氧桥六氢化邻苯二甲酸酐。 　　１．５生物活性胺 　　生物活性胺类毒素主要是肾上腺素、去甲肾上腺素等，它们与皮的软化或硬化有关，也是神经传导物质，或具有类激素作用。如蜜蜂毒液中含有多巴胺、去甲肾上腺素［１２］；马蜂毒中含有５－羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺。另外，陈晓鸣等［３］报道了隐翅虫素是一类酰胺类化合物，存在于隐翅虫科血淋巴中，属于该类昆虫的防御物质。 　　２昆虫毒素的药理作用 　　２．１抗肿瘤作用 　　大量研究证明蜂毒具有抗肿瘤作用。Ｈｗａｎｇ等［１４］的研究表明，蜂毒能够诱导人骨肉瘤细胞系ＭＧ－６３细胞凋亡并抑制ＣＯＸ－２蛋白的表达。Ｓａｉｎｉ等［１５］发现蜂毒素裂解人单核细胞性白血病细胞Ｕ９３７是通过激活内源性磷脂酶Ｄ而致；此外，蜂毒对ＨＬ６０细胞和Ｈｅｌａ细胞有杀伤作用［１６，１７］；Ｈａｒａｄａ等［１８］的研究还表明，蜂毒参与抗肿瘤Ｔ细胞的应答，有望成为抗肿瘤Ｔ细胞免疫疗法的靶分子。 　　斑蝥素的抗肿瘤作用显著，特别是对原发性肝癌的疗效较好。据报道，斑蝥素能够诱导人高转移卵巢癌ＨＯ－８９１０ＰＭ细胞发生凋亡，其分子机制与ＮＦ－κＢ（Ｐ６５）、Ｃａｓｐａｓｅ－３的表达下调及ＦＡＫ酪氨酸磷酸化水平下调有关［１９］；斑蝥素促进肿瘤细胞凋亡还与斑蝥素是蛋白磷酸酶抑制剂有关［２０］；蛋白磷酸酶可使抑癌蛋白ｐ５３去磷酸化失活，抑制细胞凋亡，促进肿瘤生长［２１］。斑蝥素对人肺癌Ａ５４９细胞的周期阻滞作用，可能是通过调节ｃｙｃｌｉｎＢ１、ｐ２１、ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＥＲＫ１／ＥＲＫ２、ｐｈｏｓ－ＥＲＫ１／ｐｈｏｓ－ＥＲＫ２等蛋白的表达或改变活性引起Ｇ２／Ｍ期阻滞［２２］。 　　２．２抗炎镇痛作用 　　具有抗炎镇痛作用的昆虫毒素主要是蜂毒。蜂毒中的单体多肽是抗炎的主要成分，它具有类激素一样的作用，但无激素的不良反应［２３］。全蜂毒、溶血毒多肽、