多发性骨髓瘤骨病及其治疗对策课件.pptVIP

多发性骨髓瘤骨病及其治疗对策 多发性骨髓瘤（MM）是一B细胞恶性肿瘤，伴有骨基质和骨小梁大量破坏，形成溶骨性骨质破坏——即骨髓瘤骨病，引起骨痛、病理性骨折、截瘫和高钙血症，偶尔引起神经压迫综合症，严重影响患者的生存质量。 一．发生率 U.S 3-4/10万人，每年有13，500名新发病人，黑人白人，男：女=3：2。 过去30年以400%的发生率增加，其中50岁的发病率增加提示环境因素的致病作用。 中位发病年龄为65岁，3%患者年龄小于40岁。 二．发病机理 （一）正常骨重建： 破骨细胞（OC）旧骨重吸收=成骨细胞（OB）新骨重建 OB、骨基质细胞与OC的相互作用在骨吸收机制中更为重要。 1.成骨细胞（OB）： 1 为骨髓基质细胞的组成成分，支持造血干细胞的增殖和分化； 2 参与OC的激活、分化、成熟，为骨吸收的必要条件； 3 分泌骨钙素（BGP）、骨桥蛋白(OPN,Osteopontin)、FN(Fibronectin)、VN(Vitronectin)等多肽因子，参与成骨过程； 4 生成IL-6等因子，且参与OC的骨吸收； 5 OB表达一对特异性因子——RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)和OPG（护骨素），是一对分别促进骨吸收和抑制骨吸收的因子。 2 骨基质 1 诱导和调控OC的活化和骨吸收——通过OC膜整合素实现； 2 多肽分子（骨钙素、骨桥蛋白、FN、VN等，由OB分泌，储存于骨基质）与OC膜整合素序列结合，形成细胞外基质整合素——细胞骨架信号传递分子复合物，影响OC的基因表达； 3 生成基质金属蛋白酶（MMPs）：MMPs是一类具蛋白溶解酶活性的锌依赖性内肽酶家族，可溶解许多细胞外基质。与肿瘤浸润或转移有关。 MMPs家族分五类： 胶原酶：MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-19 明胶酶：MMP-2、MMP-9 基质溶解素：MMP-3、MMP-10、MMP-11 膜型MMP：MT1-MMP、 MT2-MMP、 MT3-MMP 其它：MMP-7 首先MMP-1在中性PH环境下降解I型胶原（骨和骨基质层的主要结构蛋白）和II型胶原（软骨的主要成分）； 接着明胶酶MMP-2和MMP-9启动并降解IV型胶原（软骨和基底膜的主要结构蛋白）并变性蛋白，引起骨质脱矿和基质溶解； MMP-3可溶解弹性硬蛋白、纤连蛋白、酪蛋白等糖蛋白，后者也是软骨的构成成分。 最后CPK在适宜PH环境下溶解残余的蛋白样物质。 在上述过程中，细胞因子IL- 1、IL-6 和可溶性IL-6R可上调OC的作用及MMP-2、 MMP-3和 MMP-13的产生 MMPs活动与基因表达、蛋白酶激活和特异性的MMPs组织抑制剂（TIMP）的相互作用有关。 生理条件下，MMPs/TIMP维持一动态平衡。 3 破骨细胞（OC） 目前把抗酒石酸磷酸酶（TRAP）和降钙素（CT）作为 鉴定OC的标志。 ? 破骨细胞分化过程： CD34+ 干细胞 ↓ TRAP阴性前破骨细胞 ↓ TRAP阳性前破骨细胞 ↓ TRAP阳性破骨细胞 ? OC在骨吸收与重建中起启动作用。 OC的骨吸收过程为：OC黏附骨面，变为吸收态，形成波状缘、空泡区（含许多酶）、封锁带（保证骨吸收的酸性环境）和细胞基底部（含丰富线粒体、高尔基体和粗面内质网等），进行破骨活动。 在此过程中，OC合成、分泌多种溶酶体酶降解胶原等有机骨基质，形成吸收小凹。这些酶主要有组织蛋白酶K（CK）和基质金属蛋白酶（MMPs）。 4 RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的、效应因子 RANKL/OPG是一对由OB分泌的分别促进和抑制骨吸收的因子。 OC源于单核巨噬系统，在骨吸收中，先分化为多核细胞。 OC表达RANK（细胞核因子κB受体活化因子），当RANK被其配基RANKL结合激活时，可增强OC前体细胞的增殖、分化和生存，成熟OC的迁移和激活也加强，而凋亡被抑制，使OC的数量增加、功能明显增强。 RANKL主要由OB产生，此外免疫细胞（如T细胞）、肿瘤细胞也表达RANKL。 当OC上的RANK被激活与RANKL结合时，引起OC的骨吸收。 OB分泌OPG，OPG为RANKL拮抗剂，能特异阻断RANKL对OC的刺激作用，故称骨保护素，抑制骨质重吸收。 OPG可抑制1，25（OH）2D3、PTH、IL-11三种途径诱导的破骨细胞形成；抑制破骨细胞在骨表面形成吸收陷窝的能力；促进破骨细胞凋亡，抑制其生存。 OPG作为RANKL的假目标受体可与RANK竞争抑制地与同一个配基RANKL结合，但OPG对RANKL的结合能力较RANK强。 RANK及其膜信号受体RANK和假目标