慢性粒细胞白血病研究及治疗进展课件.pptVIP

加速期各定义(见指南) 急变期各定义(见指南) Molecular Methods for Detecting Bcr-Abl at the Ph Chromosome - FISH 慢性期多数病例使用单药治疗 少数采用联合用药 易产生抗药性及急性变 不能使Ph染色体减少或消失 也不能防止疾病进展（加速或急变） Treatment－慢性期常用化疗药物 Treatment－慢性期常用化疗药物 正常KIT信号转导 伊马替尼：作用机制 实验设计 伊马替尼治疗中断治疗的原因 治疗CML的新药 Nilotinib 第二代ABL激酶抑制剂 Dasatinib SRC/ABL双向激酶抑制剂 Bosutinib SRC/ABL双向激酶抑制剂 INNO-406 ABL/Lyn双向激酶抑制剂 治疗CML的新药 Hsp90抑制剂 变构抑制剂 CDK抑制剂 DNA甲基转移酶抑制剂 肿瘤抑制因子PP2A 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 法尼基转移酶抑制剂 其他信号通路抑制剂 --MEK1/2抑制剂 --PI3K/AKT抑制剂 第二代ABL激酶抑制剂 Nilotinib (尼洛替尼) 与BCR-ABL更紧密结合，克服IM抗药特点 较IM强10-50倍，可抑制除T315I外的多种突变 在降低白血病负荷和延长移植小鼠存活时间优于IM 耐受性好，常见副作用是3-4级骨髓抑制，血胆红素和脂酶升高 不能诱导原始静止期细胞凋亡 达希纳TM (尼洛替尼) 达希纳TM结构相对伊马替尼更容易与ABL结构域紧密结合 美国MDACC试验 Nilotinib一线治疗初治 Ph+CML-CP安全性和有效性II期试验 意大利GIMEMA CML工作组试验 —Nilotinib治疗 初治Ph+CML-CP多中心随机试验 Nilotinib治疗Ph+CML-CP结果 SRC/ABL双向激酶抑制剂 Dasatinib （达沙替尼） Bcr-Abl, SFK, ephrin receptor 激酶，PDGFR, Kit多靶点激酶抑制剂，还可结合TEC激酶家族，丝裂原活化蛋白激酶和受体酪氨酸激酶 可抑制除T315I外的多种BCR-ABL突变细胞株 比IM更有效，可使CML-CP病人极早期获得CCyR II期临床试验中，IM耐药或不耐受的CML慢性期患者入组，中位随访15.2月后MCyR和CCyR分别为59%和49% 显著抑制CrkL的磷酸化，减少CD34+CD38-CML细胞总数 耐受性好，常见3-4级骨髓抑制 不能清除大部分原始静止细胞群 CA180-013,-017and-034II/III试验 —Dasatinib在CML-CP及存在 BCR-ABL突变的有效性研究 IM，Dasatinib，Nilotinib作为CML-CP病人初始治疗的比较 SRC/ABL双向激酶抑制剂 ABL/Lyn双向激酶抑制剂 T315I突变的CML治疗选择 HSCT在CML治疗中的地位  IM时代CML可选用HSCT的几种情况 伊马替尼治疗3月未达血液学缓解或缓解后复发 伊马替尼治疗6月未达细胞遗传学缓解 初治达血液学缓解，12或18月时细胞遗传学复发 治疗18月时仅部分细胞遗传学反应 患者有3151突变，对伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼治疗无反应 加速或急变期患者 完全 细胞遗传学缓解 部分或次要 细胞遗传学缓解 无细胞遗传学缓解 或细胞遗传学复发 持续伊马替尼治疗，原剂量 或如可耐受增加伊马替尼剂 量最大至600-800mg 尼罗替尼 或达沙替尼 或临床试验 或HSCT 包括骨髓细胞遗传学 ６月评估 继续伊马替尼 治疗，原剂量 依从性？ BCR/ABL 突变？ 增加伊马替尼剂量，最大 至600-800mg，如可耐受 或达沙替尼 或尼罗替尼 或HSCT或临床试验 包括骨髓细胞遗传学 　12月评估 依从性？ BCR/ABL 突变？ 完全 细胞遗传学缓解 部分 细胞遗传学缓解 次要或无细胞遗传学 缓解或细胞遗传学复发 继续伊马替尼治疗 原剂量 持续伊马替尼原剂量 或如可耐受增加伊马替尼 剂量,最大至600-800mg 完全 细胞遗传学缓解 部分 细胞遗传学缓解 次要或无细胞遗传学 缓解或细胞遗传学复发 继续伊马替尼治疗 原剂量 增加伊马替尼剂量，最大 至600-800mg，如可耐受 或达沙替尼 或尼罗替尼 或HSCT或临床试验 达沙替尼 或尼罗替尼 或HSCT 或临床试验 （无IM加量） 包括骨髓细胞遗传学 　18月评估 依从性？ BCR/ABL 突变？ 遗传学缓解 无遗传学 缓解或复发 QPCR监测（外周血）